2025年11月7日 星期五

精子全力衝刺追上卵子的關鍵

哺乳動物的精子在射精前,儲存在副睪尾部的精子處於休眠狀態,能量需求極低。而在射精並進到雌性生殖道中後,精子會經過一個獲能(capacitation)過程,此過程會迅速產生大量能量讓它可以加速游動,全力追到卵子進行受精。

不過,這大量的能量是從哪裡產生而來的?

▍從休眠到高耗能的轉換


由之前的研究得知:
  • 獲能啟動機制:休眠到活化的轉換是由精液中的碳酸氫鹽(bicarbonate)所啟動,進而活化 sAC (soluble adenylyl cyclase) 和 PKA (protein kinase A),sAC/PKA 訊息傳遞途徑會磷酸化各種蛋白,包括離子通道、酵素等等。
  • 能量生產路徑:精子用來產生 ATP 或其他高能分子的代謝機制是透過糖解作用、PPP (pentose phosphate pathway)和氧化磷酸化(oxphos)。獲能過程會大量消耗葡萄糖,同時也會提升糖解作用(glycolysis)和氧化磷酸化(oxphos)的效率。
  • 代謝目標:與體細胞不同,精子代謝的唯一目標是生產能量,而非合成胺基酸、脂肪酸和膽固醇等等用來促進細胞生長的物質。
  • 構與功能區分:負責 TCA 循環和 oxphos 的粒線體集中在中段(midpiece),而糖解作用的酵素主要位於鞭毛主段(Principal Piece, PP)。

這其中不知道的是:精子在獲能過程中,低能量的休眠狀態到高耗能的活化狀態是怎麼切換的?

▍醛醇縮酸酶(aldolase)是關鍵


密西根州立大學的研究團隊發表在 PNAS 的研究利用 13C SIL (stable isotope labeling) 追蹤從老鼠附睪分離出的精子在獲能前後,其葡萄糖在代謝網絡中的流向,經此發現精子在游向卵子過程中,醛醇縮酸酶(aldolase)扮演了轉化能量的重要角色。

◻️ 調控點是 aldolase,而不是 PFK


PFK (phosphofructokinase) 的功能是把精子中和體細胞中的 F6P 轉換成 F1,6BP,是糖解作用中的 rate-limiting steps,但研究團隊發現在獲能過程中 PFK 的活性並沒有明顯的增加,他們猜測水解作用的效率是受到 aldolase 的調控。

醛醇縮酸酶(aldolase)的功能是將 F16BP 轉換成 DHAP 和 GA3P,在獲能的初期,PKA 會磷酸化(tyrosine phosphorylation)醛醇縮酸酶使其活化,但由於精子沒有轉錄和轉譯活動,無法製造新的酵素,他們也沒有觀察到因獲能而增加 aldolase 的活性,研究團隊推測 PKA 是透過磷酸化改變 aldolase 的位置,使它更容易接觸到 F1,6BP,進而加速糖解作用。

精子衝刺的機制

◻️ 精子不同部位的功用


精子分成三個部分:頭(head)、中段(Midpiece)和尾部的鞭毛(tail, flagellum)。

尾部又分為兩部分:主段(Principal Piece)和尾段(End Piece)。
  • 精子中斷(Midpiece):也存在糖解作用。在含有線粒體的精子中段,葡萄糖經糖解作用產生的丙酮酸(pyruvate)被送入粒線體進行 TCA cycle,並進一步透過氧化磷酸化(oxidative phosphorylation, oxphos)使能量產量最大化。
  • 鞭毛主段(Principal Piece):不含線粒體,但有豐富的糖解酵素。糖解作用產生的丙酮酸被乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)還原為乳酸(lactate)。

這個過程有兩個作用:
  1. 再生 NAD+:確保有足夠的氧化型 NAD+ (nicotinamide adenine dinucleotide) 供應給上游的糖解作用,使其能持續保持高效運作。
  2. 防止細胞酸化:產生的乳酸會被快速分泌至細胞外,防止細胞內部 pH 值下降而影響細胞功能。

◻️ 內帶能量庫:精子在獲能初期,粒線體產生的檸檬酸鹽(citrate)並非是外來的,表示精子本身就存有能源。它們可能把丙酮酸或游離脂肪酸等等存放在中段,以便在啟動獲能時可以即時供應給粒線體。

▍結論


精子在射精前和射精後是由 PPP 轉變成糖解作用,其中關鍵酵素為醛醇縮酸酶(aldolase)。

◻️ 休眠時(射精前):精子代謝緩慢,葡萄糖有很大部分被分流至 PPP 途徑,以產生足夠的 NADPH 等等以保護細胞免受氧化損害,此時犧牲了 ATP 的產量。

◻️ 活化時(獲能中):

為了應對運動和獲能的大量能量需求,sAC/PKA 訊息傳遞途徑被啟動,導致:
  1. Aldolase 活化:代謝重心從 PPP 轉向糖解作用。
  2. 精子中段:糖解作用進行最高效的氧化磷酸化,產生大量能量。
  3. 尾部主段:糖解作用高速運轉使鞭毛可以高速擺動,並將丙酮酸轉化為乳酸排出。
這個發現可能可以用來治療不孕症,以及開發新型的非賀爾蒙男性避孕藥。

目前男性避孕藥的研發開發主要著重在阻止精子的產生,不過有幾個缺點:
  • 生效時間長:無法隨時使用,需要事先安排。😂
  • 副作用:通常是賀爾蒙類藥物,常會產生副作用。

未來也許可以針對精子的代謝機制,開發非賀爾蒙、可隨需使用、且副作用較少的男性避孕藥。



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Article:

Fuel for the finish line: How sperm achieve ‘overdrive’ | MSUToday | Michigan State University


Publications:

S Violante, A Kyaw, L Kouatli et al. Sperm meet the elevated energy demands to attain fertilization competence by increasing flux through aldolase. PNAS (2025) DOI: 10.1073/pnas.2506417122










2025年11月3日 星期一

Google Trends 2025 年九月生技、醫藥熱門相關話題

2025 年九月,加拿大和美國在 Google Trends 上生技、醫藥相關的熱門話題和搜尋關鍵字有哪些?

▋加拿大


aTyr Pharma 整個是這個月的熱搜啊,不管是美國還是加拿大,都是被搜尋最多次的關鍵字。



▍生技相關熱門話題


📍 aTyr Pharma: 九月中公布其 efzofitimod 的第三期臨床試驗結果,該藥是用來治療肺類肉瘤病(pulmonary sarcoidosis),目標是降低患者對類固醇的依賴,可惜的是治療組和安慰劑組沒有顯著差異,aTyr 的股價在結果公布後跌了 83.25%。

📍 Roche Diagnostics: 瑞士藥廠羅氏應該大家都知道,最近的新聞有兩個,一是它用來診斷急性心肌梗塞(acute myocardial infarction, AMI)的第六代 Elecsys® Troponin T hs Gen 6 心臟病檢測獲得歐盟 CE 認證。心肌鈣蛋白檢測(Troponin Test)是檢驗血液中的心肌鈣蛋白濃度,心肌鈣蛋白通常是在心臟的肌肉細胞中,但是如果心肌細胞因爲心臟病受損,心肌鈣蛋白就會跑到血液中,也就是說血液中的心肌鈣蛋白越高,就表示心臟受損越嚴重。

另一則新聞則是它透過收購 Carmot 進入減肥藥市場,它的 CT-388 (GLP-1/GIP) 計劃在 2026 年上半年進入第三期臨床試驗,CT-996 (GLP-1) 則已於 2025 年開始第二期臨床試驗。

📍 IO Biotech: 核心技術為 T-win® 疫苗平台,用來把癌症抗原送進體內。最近的新聞是關於它針對黑色素癌(Advanced Melanoma)的疫苗 Cylembio®,該疫苗的第三期臨床試驗 IOB-013 是評估 Cylembio 和 Merck 的 KEYTRUDA® (pembrolizumab) 合併使用的效果是否比單獨使用 KEYTRUDA 要好,但是 FDA 在評估後建議它們不要根據 IOB-013 試驗數據申請 Cylembio 的藥證申請,導致該公司將裁員 50% 進行重組。

▍生技相關熱門搜尋關鍵字


📍 Aspen Pharma: 竟然是一間南非公司,主要業務是幫忙生產和行銷販售藥物,包括處方簽和 OTC 藥物。

📍 BigBear.ai:是一間專攻人工智慧的公司,透過 AI 和數據分析幫助客戶做決策,其強項和主要市場在國防、情報和國家安全領域,和美國美國國防部和政府機構有深度合作。在商業領域上則包括物流、供應鏈、製造與醫療等等,像是幫助企業在營運或供應鏈上提供風險預測與需求調度。

今年九月該公司利用其 AI 技術支援美國南方司令部/美國第四艦隊主辦的 UNITAS 演習(9/15-10/6),目的是加強海上安全和偵測可能的威脅,解決毒品、人口販運和武器走私等問題,股票因此連漲九天。

它的主要產品線和服務分為下列幾大類,各自針對不同的客戶需求與解決痛點:
  1. AI Orchestration & Sensor Fusion
    • 產品:ConductorOS
    • 客戶:國防/軍事、工業自動化、物聯網與智慧城市建設
    • 解決問題:匯集分散感測器、大量數據流與多種AI模型,即時協同管理邊緣設備,在任務現場完成自動推理與自主決策,提高行動效率與現場響應力。
  2. Digital Identity Management
    • 產品:Trueface™、veriScan®
    • 客戶:機場、港口、政府機關、企業安防
    • 解決問題:快速、大量臉部比對與生物辨識,提升人員通關、身分驗證、安全管控效率,應用於機場登機、自動行李標籤、生物通關等場景。
  3. Computer Vision
    • 產品:Arcas™、Pangiam® Threat Detection
    • 客戶:國防、機場安檢、公共安全、交通監控
    • 解決問題:AI 即時畫面分析、威脅與異常偵測、目標分類預測,協助安檢與監控部門快速發現可疑行為、違規物品與安全漏洞。
  4. Cybersecurity
    • 產品:SpaceCREST、Troy™
    • 客戶:太空科技、國防工程、政府機關、工控系統
    • 解決問題:AI 輔助網路異常偵測、數位分身建模、二進位系統自動弱點分析,提前預防資安威脅,保護高敏感度設施與資料。
  5. Predictive Intelligence
    • 產品:Observe®、VANE、Orion
    • 客戶:國防、情報部門、大型企業營運、緊急管理單位
    • 解決問題:大量資料收集、即時洞見提取、自動化輔助決策,提升行動準備、偵察與風險預測能力。
  6. Modeling & Simulation
    • 產品:Dominate®、ProModel®、Shipyard AI®、FutureFlow Rx®
    • 客戶:製造業、物流/供應鏈、醫療機構、造船廠、國防後勤
    • 解決問題:數位分身、作業優化、流程模擬、預測未來瓶頸與資源調配,支援企業投資決策、提升運營效率、預判資源需求(如病床流量預測)。

▋美國


NVIDIA 最近跟生技相關的關鍵字變多可能是因為它和 Eli Lilly 計畫合作打造製藥業的 AI 超級電腦,透過這台超級電腦建立 AI 工廠以加速藥物開發。另一個是它投資的 Charm Therapeutics 在 B 輪融資獲得了 $80M,目標是將其 AI 平台 (DragonFold) 所設計的抗癌藥物推進臨床試驗,該公司的創辦人就是去年獲得諾貝爾獎的 David Baker。



▍生技相關熱門話題


📍 Fortress Biotech: 是一家創新型生技公司,主要業務為收購、推動和新藥商業化,已上市的處方藥有八個,還有多項開發中藥物,領域橫跨腫瘤、皮膚病與罕見疾病等。該公司的商業策略是夠過收購新技術或產品收取權利金,以及和醫學中心和大藥廠結盟,加速新藥推進。最近的新聞是其合作夥伴 Sentynl Therapeutics 的生產線因 cGMP 疏失,FDA 拒絕其用於治療罕見遺傳疾病孟克斯氏症候群(Menkes disease)的 CUTX-101 新藥申請,導致股價下跌超過 33%。

▍生技相關熱門搜尋關鍵字


📍 Amarvel Biotech: 中國化工公司湖北精奧生物科技,但其實主要業務是製造走私芬太尼的前驅物(fentanyl precursor),最近的新聞是他們的兩位高管因走私芬太尼和冰毒(methylamphetamine)前驅物到美國,以及透過加密貨幣洗錢罪,分別被判 25 年和 15 年刑期。

DEA (Drug Enforcement Administration) 臥底調查行動
  1. 2022 年 11 月:DEA 的一名臥底人員 (CS-1) 偽裝成在墨西哥活動、業務遍及美國的芬太尼毒販,開始與 Amarvel Biotech 的銷售代表進行談判,成功從中國運送了芬太尼和甲基安非他命(冰毒)的前驅物樣本至紐約。
    • 約 999.7 克的芬太尼前驅物 1-boc-4-AP
    • 約 1,002.6 克的芬太尼前驅物 1-boc-4-piperidone
    • 約 893.6 克的甲基安非他命前驅物 methylamine
  2. 2023 年 3 月:王慶州和陳依依從中國前往泰國曼谷,與 CS-1 的老闆(實際上是另一名 DEA 臥底人員 CS-2)會面。在曼谷會議上,CS-2 明確告知王和陳,他們先前的化學品已被用於製造芬太尼,並導致數名美國客戶死亡,王和陳表示他們在美國和墨西哥有很多客戶,可以提供芬太尼生產的技術協助。
  3. 2023 年 4-5 月:三人同意向 CS-1 和 CS-2 出售約 210 公斤的芬太尼前驅物,同樣要求以加密貨幣支付。在 2023 年 4 月 10 日與王和陳的視訊通話中,CS-2 表示這約 210 公斤的芬太尼前驅物將用於製造約 50 到 55 公斤的芬太尼,這個數量可能含有約 2,500 萬劑致命劑量。為規避查緝,他們刻意將貨物運往加州而非紐約。2023 年 5 月,三人將 CS-1 和 CS-2 訂購的貨物運往美國。同年 5 月 5 日左右,DEA 從加州洛杉磯附近的一個倉庫中取得這批毒品,實驗測試證實含有芬太尼類似物的前驅物質。
  4. 2023 年 6 月:王慶州和陳依依再次從中國前往斐濟與 CS-2 會面,討論數噸級別的芬太尼前體訂單,並討論了如何躲避美國政府的查緝。

📍 Asimov: 是一家專攻基因和細胞治療的公司,主要產品是細胞表現系統 CHO Edge System,以及病毒載體系統 LV Edge System 和 AAV Edge System。

📍 Sylmar Biotech Health & Engineering Magnet (SBHEM): 這是加州的一家公立高中(Grade 9-12),著重於生物醫學、健康以及工程領域,主要提供兩種升學管道:生物醫學(Biotech Health)和工程(Engineering)。買尬也太卷了吧,竟然有這種高中?!

📍 Cube Biotech: 德國生技公司,專攻膜蛋白的表現、純化、蛋白結晶(crystallization)和 stabilization。

📍 Merus: 荷蘭生技公司,專攻癌症的雙特異性抗體(bispecific IgG),已上市的是用於治療胰臟癌和非小細胞肺癌(NSCLC) BIZENGRI® (zenocutuzumab-zbco),目標蛋白是 HER2 和 HER3,目前授權給 Partner Therapeutics 在美國販售,用於治療 NRG1 fusion 陽性的的癌症患者。目前已進入第三期臨床試驗的是用來治療頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC) Petosemtamab (MCLA-158),標靶蛋白是 EGFR 和 LGR5。

近的新聞為抗體藥公司 Genmab 將以每股 $97 美元,約 80 億美元收購 Merus,預計於 2026 年第一季完成收購。Genmab 透過該併購獲得 petosemtamab,Genmab 估計到該藥到 2029 年的銷售額可超十億美元,且在未來數年帶來數十億潛力。

▍醫藥相關熱門搜尋關鍵字


📍 Telix Pharma: 澳洲藥廠,專攻罕見疾病和癌症的核醫藥物(radiopharmaceuticals),其上市產品包括 Illuccix® 和 Gozellix®。兩者皆是用在 PET 影像以診斷攝護腺癌的抗原 PSMA (prostate-specific membrane antigen)。除此之外,已進入第三期臨床試驗的是用於攝護腺癌的抗體藥 TLX591 (177Lu rosopatamab tetraxetan),其他的則還在初期研發階段。今年九月公布的 Q3 財報,營收比去年高了 53%。

📍 Kenvue Inc: 2022 年時 J&J 分出來的子公司,專攻消費者健康相關產品,旗下的品牌大家應該都知道,包括 Tylenol®, Neutrogena®, Listerine®, BAND-AID®, Aveeno®, Johnson’s® 和 Benadryl 等等,不過 2023 年時脫離 J&J 變成完全獨立的公司。最近的新聞是有人認為 Tylenol 會導致自閉症,造成它股價下跌了一些,不過美國 Health Secretary Robert F. Kennedy Jr. 和多位醫生表示並沒有明確的科學證據顯示兩者有關。

📍 MSD (Merck): FDA 於九月批准 Keytruda QLEX 注射劑的皮下注射新劑型,使患者獲得抗癌治療更加便利。



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