創新細胞療法：聽搖滾樂就能調節血糖？

在減肥神藥出來之前，糖尿病患者主要是用胰島素維持，糖尿病患者主要仰賴胰島素注射治療。然而，這種傳統方法存在諸多不便，包括需要定時注射和調整劑量，以防止低血糖(hypoglycaemia)等情況發生。

近年來，多個研究團隊致力於開發更智能、更便捷的胰島素釋放系統，為糖尿病患者提供更優質的生活品質。

▋口服奈米胰島素膠囊

挪威北極大學(Arctic University)與澳洲雪梨大學(University of Sydney)的研究團隊合作開發了口服奈米胰島素膠囊。這種創新技術利用肝臟葡萄糖苷酶(glucosidase)在血糖升高時才會活化的特性，使胰島素只在高血糖時釋放，而在血糖正常或偏低時保持不活躍狀態，以降低了低血糖的風險。

細胞治療新策略：搖滾樂與硝化甘油的奇妙應用

瑞士 ETH Zurich 大學的研究團隊則另闢蹊徑，聚焦細胞治療。他們嘗試利用搖滾樂和硝化甘油 (nitroglycerin, NTG) 等非傳統方式，精準啟動細胞釋放胰島素或 GLP-1，為糖尿病治療帶來前所未有的創新思路。

▋用搖滾樂啟動胰島素釋放

他們基因改造胰臟裡分泌胰島素的 β 細胞為 MUSIC INS 細胞，MUSIC (music-inducible cellular control)為可被音樂啟動的機關，INS 則是胰島素(insulin)。

MUSIC INS 細胞的獨特之處：

• 聲波感應機制：現大腸桿菌的鈣離子通道 MscL (large-conductance mechanosensitive channel)，MscL 對聲波有反應，因此可以透過聲音打開，讓鈣離子進入細胞內。
• 胰島素儲存系統：細胞內表現胰島素前驅物(insulin precursor)，並將其儲存在細胞囊泡中。
• 鈣離子觸發機制：當鈣離子進入細胞後，會觸發囊泡與細胞膜融合，通過外泌作用(exocytosis)將胰島素釋放到細胞外。

最佳音樂和聲波參數

研究人員先在培養細胞中試驗，測試哪個頻率的聲波可以啟動打開離子通道，結果發現聲音在約 60 分貝(decibels, dB)和音頻約 50 赫茲(Hz)的時候，可以有效打開離子通道，而當聲音或音樂持續 3 秒以上，並暫停 5 秒以內的情況下，可以釋放出最大量的胰島素，如果暫停的間隔太長，釋出的胰島素就會較少。最後，他們測試哪種音樂可以達到 85 分貝，釋出最大量的胰島素，結果發現有低音的搖滾樂可以做到，皇后樂團的 We Will Rock You 的效果最好，可以在五分鐘內釋放出 70% 的胰島素，在十五分鐘內釋出全部，再來是復仇者聯盟(The Avengers)的電影配樂，古典樂和吉他的效果比較不好。

▍We Will Rock You

接著，他們把 MUSIC INS 細胞用水凝膠(hydrogel)包裹後，注射進第一型糖尿病老鼠的腹部，然後再用音樂去啟動 MUSIC INS。

他們在植入 MUSIC INS 的老鼠肚皮外面放音樂，發現放 15 分鐘 60 分貝(50 m/s2)的低音頻可以釋放出胰島素，We Will Rock You 則可以快速釋放出胰島素，調節餐後的血糖，而環境音則不會觸發胰島素的釋出。

▋硝化甘油 (NTG) 啟動 GLP-1 釋放：hNORM 系統的化學訊號

他們最近發表在 Nat Biomed Eng 的研究中則是用硝化甘油，類似搖滾細胞 MUSIC INS，他們的 hNORM (human nitric oxide-responsive transgene regulation modality) 系統是是基改 HEK 細胞。

hNORM 系統的組成：

• 表現粒線體的的 ALDH2，把硝化甘油轉變成氧化氮(nitric oxide, NO)。
• 表現 sGC (soluble guanylate cyclase)，負責把 GTP 轉變成 cGMP。
• 表現 PKG1 (protein kinase G1)，磷酸化和活化 CREB。
• 表現 PCRE-driven GLP-1，CREB 被活化後會啟動 GLP-1 的表現。

貼片給藥：硝化甘油穿皮啟動 GLP-1 釋放

他們把硝化甘油加進貼片中，患者只要把貼片貼在皮膚上，硝化甘油就可以穿過皮膚，進入基改 hNORM 細胞。這些細胞表現的 ALDH2 會把硝化甘油轉化為 NO，NO 會活化 sGC，把 GTP 轉變成 cGMP。接著，cGMP 會活化 PKG1，進而活化 CREB，啟動 GLP-1 的表現，進而促使胰臟的 β-cells 分泌胰島素，調解血糖，並抑制食慾。

他們一樣用水凝膠把基改的 hNORM 細胞包裹後注射進第一型糖尿病老鼠腹部，然後在老鼠肚皮上每兩天貼一次貼片，35 天後測量體內的 GLP-1。結果：血液中的 GLP-1 有顯著增加，體重恢復正常，胰島素表現正常外，胰島素阻抗的情形也消失了，血糖也保持穩定。

不負責任感想

感覺很有趣，但是不確定是否可以一次注入很多，然後分批釋放，例如每個貼片只夠釋放 10% 的植入 hNORM，那這樣就可以好幾天才植入一次(一天三次的話，就可以三天才注射一次 hNORM 細胞)，其他時間只要換貼片就好。用聲波的話，就可以定時放搖滾樂，如果不喜歡搖滾樂的可能就不適合。😂



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Articles:

Cells with an ear for music release insulin | ETH Zurich

A new switch for the cell therapies of the future | ETH Zurich


Publications:

H Zhao, S Xue, M Hussherr et al. Tuning of cellular insulin release by music for real-time diabetes control. Lancet Diabetes & Endocrinology (2023) DOI: 10.1016/S2213-8587(23)00153-5

M Mahameed, S Xue, B Danuser et al. Nitroglycerin-responsive gene switch for the on-demand production of therapeutic proteins. Nat Biomed Eng (2025) DOI: 10.1038/s41551-025-01350-7

糖尿病藥物 metformin 有減重效果也是因為～

史丹佛大學的研究團隊之前發現，劇烈運動過後會讓人沒有食慾，原因是體內產生大量的 Lac-Phe (N-lactoyl-phenylalanine)，是乳酸(lactate)和氨基酸 phenylalanine (Phe) 結合後的代謝物，會抑制你的食慾，有潛力成為新型的減肥藥物，而在他們最新的研究裡，發現用來控制血糖的糖尿病藥物 metformin 也會使體內的 Lac-Phe 增加。

相關文章：劇烈運動後為什麼會沒食慾？



在這篇研究之前，metformin 作用的機制並不清楚，但患者使用藥物後的第一年，體重會減輕 2%-3%，雖然跟減肥神藥 semaglutide 可以減到 15% 以上不能比，但是效果是可重現的。

metformin 的減重機制

由於乳酸和 Lac-Phe 之間的關係，讓他們想到 metformin 也許也是透過 Lac-Phe 而出現減重的效果，因為 metformin 之所以可以降血糖，是因為它是透過抑制 complex I 來促進葡萄糖分解，進而產生大量的乳酸。研究團隊發現肥胖老鼠在用了 metformin 之後，血液中的 Lac-Phe 上升了，而且也吃得比較少，最後在九天的實驗中體重減輕了約兩克。近一步探究，他們發現 Lac-Phe 增加的來源是是腸道裡表現 CNDP2 (cytosolic nonspecific dipeptidase 2) 的上皮細胞，CNDP2 是讓乳酸和 Phe 結合產生 Lac-Phe 的酵素，缺少 CNDP2 的老鼠，吃了 metformin 後體內 Lac-Phe 不會上升，也沒有減重效果。

他們也分析了第二型糖尿病患者在使用 metformin 前和使用 12 個禮拜後的血液，也同樣發現血液中的 Lac-Phe 在使用 metformin 後顯著增加了。另外，在一個大型的動脈粥狀硬化(atherosclerosis)試驗中，有使用 metformin 的患者血液中的 Lac-Phe 也比沒使用藥物的人高很多。



雖然 metformin 的減重效果沒減肥神要那麼好，但它是使用已久的口服藥，現階段或可當作另一個選擇。



Articles:

Weight loss caused by common diabetes drug tied to “anti-hunger” molecule in study | News Center | Stanford Medicine


Paper:

S Xiao, VL Li, X Lyu et al. Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight. Nat Metab (2024) DOI: 10.1038/s42255-024-00999-9

Evalute 2023 最賺錢前十大藥廠預測

大家覺得今年的生技產業會怎麼發展呢？最看好哪個公司或新藥呢？我自己是覺得減肥藥會賣最好。XD

根據 Evaluate Vantage 的預測，Pfizer, Merck 和 J&J 在 2023 年可能依然佔據著前三名的銷售領先地位，但是營收成長最多的公司卻可能會有所不同。Evaluate 認為今年銷售額成長最高的公司將會是 Novo Nordisk, AstraZeneca 和 Eli Lilly，估計在今年分別增加 3.5 億美元、2.5億美元、2億美元的銷售額。



糖尿病和肥胖藥物估計會是 Novo 和 Lilly 今年的主銷產品，去年市場上 Novo 的 GLP-1 藥物 Ozempic 和 Wegovy 需求很高導致供應缺貨，另有 Lilly 的競爭藥物 Trulicity 和 Mounjaro。Evaluate 預測在 2023 年這三項產品將在個別產品年度營銷成長中表現最佳的前十名內，Ozempic 預計排名第三，可能會增加 20 億美元的新銷售額，排名第四的 Mounjaro 可能會略低於 Ozempic，Wegovy 則排名第七，可能在今年再增加 15 億美元的新銷售額。



相關文章：Eli Lilly 的新型減重藥未來是否會打敗 Wegovy？

除了糖尿病藥物外，被認為將會是營收成長最高的藥物還有 Merck 針對 PD-L1 的癌症抗體藥 Keytruda (pembrolizumab)，以及 Sanofi 和 Regeneron 合作研發針對 IL-4/13 的抗體藥 Dupixent (dupilumab)。Evalute 認為 Keytruda 將會是 2023 年全球銷售最好的藥物，預計會增加近 30 億美元的銷售額，達到每年約 240 億美元的總銷售額。Sanofi 和 Regeneron 的異位性皮膚炎抗體藥 Dupixent 則將帶來約 20 億美元的銷售額，預計在 2023 年超過 100 億美元的銷售額。

不過，由於近前來成長快速的公司越來越多，大藥廠的領先地位可能不再，Evalute 認為 Merck 在 2023 年的銷售額會下降。Merck 賣很好的糖尿病藥物 Januvia (sitagliptin) 和 Janumet (sitagliptin/metformin) 為 DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4) 抑制劑，根據其 10-K 報表，這兩個藥物在美國的專利權於 2023 年到期，Viatris 的學名藥將會是其競品。Evaluate 預測 Januvia 在 2023 年的銷售額會減少 15 億美元，Janumet 也會掉超過 6 億美元。不過，最大的危機是它的新冠藥物 Lagevrio (molnupiravir)，Evaluate 預測該藥將在 2023 年暴跌近 42 億美元，降至10億美元，而輝瑞的 Paxlovid 則可能成為 2023 年世界第四銷售最佳的藥物，估計銷售額約 130 億美元。

Sanofi 也將在 2023 年面臨挑戰，前兩年得 FDA 批准的兩個胰島素 biosimilars，Viatris 的 Semglee 和 Eli Lilly 的 Rezvoglar 會一起搶佔市場，在 Evaluate 的前十大藥廠名單內排名第九。

被預測 2023 年銷售成長最高的第七到十名分別為 BMS (Bristol Myers Squibb)和小野製藥針對 PD-L1 的癌症抗體藥 Opdivo (Nivolumab)，Abbvie 針對 IL-23A，用來治療 Plaque psoriasis 和 Crohn's Disease 的抗體藥 Skyrizi (Risankizumab)，輝瑞的抗凝血藥 Eliquis，以及 Abbvie 用來治療類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)的 JAK 抑制劑 Rinovoq。



Article:

FIERCE Pharma / Novo, AZ, Lilly will top pharma's 2023 sales growth: Evaluate

製造器官的新方法 -- 讓豬體內長出人類的器官

器官捐贈的供不應求一直是個問題，所以科學家們除了在 culture dish 上面培養器官外，也試著在動物胚胎內長人類器官，但這並不是這麼容易。Salk Institute 的發展生育學家(developmental biologist) Juan Carlos Izpisua Belmonte 先用 CRISPR 技術製造出無法長出器官的小鼠(mouse)胚胎，之後再把正常大鼠(rat)的幹細胞(PSC, pluripotent stem cells)打入胚胎中，混合過的小鼠胚胎則植入母鼠的子宮讓牠繼續生長，生出來的小鼠體內的器官便大多數是由大鼠的細胞組成。他們試的器官有胰臟(Pdx1)、心臟(Nkx2.5)和眼(Pax6)，控制這幾個器官生長的基因被 KO 後老鼠無法存活，但是植入正常大鼠的幹細胞後，長出來的胰臟、心臟和眼大多由大鼠的細胞組成，而混合鼠的生命週期跟正常老鼠一樣約是兩年。

鼠類互植器官的研究處此篇之外，這個月在 Nature 上也有一篇，是由日本東京大學做的，他們先是把大鼠(rat)的幹細胞(PSC)植入小鼠的胚胎(blastocyst)，但是長出來的胰臟是小鼠胰臟的大小，因此其胰小島(pancreatic islets)不夠用來治療大鼠的糖尿病。於是，他們反其道而行，換成把小鼠的幹細胞植入缺少 Pdx1 蛋白的大鼠胚胎(Pdx-1 KO)，使其能長出大鼠胰臟大小的胰臟，然後再把胰小島取出來，移植到有糖尿病的小鼠身上(treptozotocin-induced diabetes)，結果移植手術五天後，在不用抑制免疫系統(immunosuppression)的情況下，能夠成功降低老鼠血糖，並且持續了一年多。

不過，大鼠跟小鼠是相近的物種，之後 Izpisua Belmonte 他們也試了比較遠的，人類和豬的。他們把人類的 iPS cells 打入豬的胚胎中，總共做了超過兩千個人豬混合的胚胎，送入四十一隻母豬體內，之後有十八隻成功懷孕，一個月後只有 186 個胚胎長成，而且都比正常胚胎小，也發育得比較慢。人類的 iPS cells 有植入 GFP 以便於觀察其器官的發展，結果發現豬的胚胎內的確可以長出器官，但是人類細胞的比例很少，十萬個細胞中只有一個是人類的細胞。不過這至少是個進展，他們下一步準備測試豬體內的人類細胞，其基因表現是否正常。

其實我想把這篇記在這邊的原因是 Nature 的小編好嗆~ XD

前兩天看到這個新聞時，下面有人留言說標題不夠精確，有誤導之嫌。

Nature 小編：那你覺得要怎麼下標呢？

鄉民 A：stem cell swapping - the long way of making pigs into human-organ donors

Nature 小編：Ok, 雖然感覺不壞，但這個標題聽起來不像是 Breaking News，我給你 70 分吧。

鄉民 B：A new tasty treat is being made in labs?

Nature 小編：Go back to Buzzfeed!

（Buzzfeed 表示.......）





Nature 小編後來還是有虛心接受大家的建議：" On a more serious note, I will pass your comments onto the news team about the headline – it’s certainly not our intention to mislead in any way. I’m guessing the headline was attempting to be playful (like our ‘Plant biologists welcome their robot overlords’ headline a few posts back) but I do appreciate this is a more sensitive subject and perhaps should’ve been treated more carefully."



Article:

Sara Reardon, Hybrid zoo: Introducing pig–human embryos and a rat–mouse. Nature (2017)

Gretchen Vogel, Human organs grown in pigs? Not so fast. Science (2017)


Paper:

J Wu et al, Interspecies Chimerism with Mammalian Pluripotent Stem Cells. Cell (2017)

T Yamaguchi et al, Interspecies organogenesis generates autologous functional islets. Nature (2017)