糖尿病藥物 metformin 有減重效果也是因為～

史丹佛大學的研究團隊之前發現，劇烈運動過後會讓人沒有食慾，原因是體內產生大量的 Lac-Phe (N-lactoyl-phenylalanine)，是乳酸(lactate)和氨基酸 phenylalanine (Phe) 結合後的代謝物，會抑制你的食慾，有潛力成為新型的減肥藥物，而在他們最新的研究裡，發現用來控制血糖的糖尿病藥物 metformin 也會使體內的 Lac-Phe 增加。

相關文章：劇烈運動後為什麼會沒食慾？



在這篇研究之前，metformin 作用的機制並不清楚，但患者使用藥物後的第一年，體重會減輕 2%-3%，雖然跟減肥神藥 semaglutide 可以減到 15% 以上不能比，但是效果是可重現的。

metformin 的減重機制

由於乳酸和 Lac-Phe 之間的關係，讓他們想到 metformin 也許也是透過 Lac-Phe 而出現減重的效果，因為 metformin 之所以可以降血糖，是因為它是透過抑制 complex I 來促進葡萄糖分解，進而產生大量的乳酸。研究團隊發現肥胖老鼠在用了 metformin 之後，血液中的 Lac-Phe 上升了，而且也吃得比較少，最後在九天的實驗中體重減輕了約兩克。近一步探究，他們發現 Lac-Phe 增加的來源是是腸道裡表現 CNDP2 (cytosolic nonspecific dipeptidase 2) 的上皮細胞，CNDP2 是讓乳酸和 Phe 結合產生 Lac-Phe 的酵素，缺少 CNDP2 的老鼠，吃了 metformin 後體內 Lac-Phe 不會上升，也沒有減重效果。

他們也分析了第二型糖尿病患者在使用 metformin 前和使用 12 個禮拜後的血液，也同樣發現血液中的 Lac-Phe 在使用 metformin 後顯著增加了。另外，在一個大型的動脈粥狀硬化(atherosclerosis)試驗中，有使用 metformin 的患者血液中的 Lac-Phe 也比沒使用藥物的人高很多。



雖然 metformin 的減重效果沒減肥神要那麼好，但它是使用已久的口服藥，現階段或可當作另一個選擇。



Articles:

Weight loss caused by common diabetes drug tied to “anti-hunger” molecule in study | News Center | Stanford Medicine


Paper:

S Xiao, VL Li, X Lyu et al. Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight. Nat Metab (2024) DOI: 10.1038/s42255-024-00999-9

為什麼劇烈運動後會沒食慾？原來是因為～

大家都知道運動有益健康，除了可以增加心肺功能，還可以控制血糖和減肥，到底為什麼運會有這些功效呢？這些看起來和身體的代謝功能有關，運動改變了什麼讓身體變得健康？想要知道答案，就要先比較一下運動前後的差異，看看運動後體內增加或減少了什麼有益於身體健康的東西。

劇烈運動後會產生 Lac-Phe

Baylor College of Medicine 和史丹佛醫學院的研究團隊讓老鼠跑跑步機，跑到牠們累爆後檢測他們血液，然後和跑步前比較，經過分析，的確發現了一些差別，例如已經知道的乳酸(lactate)，就是會讓你運動後幾肉酸痛的那個乳酸外，還有 fumarate，都會在運動後大量增加。不過讓他們驚訝的不是這兩個，而是 Lac-Phe (N-lactoyl-phenylalanine)，一個不在他們預期會出現在名單上的分子，卻橫掃所有代謝物名單。跑到虛脫的老鼠血液中的 Lac-Phe 在運動後大量增加，然後在一個小時後降回基線。Lac-Phe 是乳酸和氨基酸 phenylalanine (Phe) 結合後的代謝物。另外，他們也分析了賽馬比賽前和賽後的血液，發現牠們同樣有賽後血液中 Lac-Phe 大量增加的情形。

Lac-Phe 會降低食慾

其實之前就有研究發現 Lac-Phe 和運動的關係，只不過那時對這個分子的功能一無所知，這次研究團隊發現 Lac-Phe 是因為一個叫 CNDP2 (cytosolic nonspecific dipeptidase 2)的酵素所造成的，Lac-Phe 主要產生在有表現 CNDP2 的細胞，包括巨噬細胞(macrophages)、單核細胞(monocytes)，以及一些其他的免疫細胞外，還有各個器官的表皮細胞，並不像 lactate 主要在肌肉。研究團隊認為它和調節體內能量平衡有關，他們決定在吃了過多高脂料理而肥胖(diet-induced obese, DIO)的老鼠體內打入高劑量的 Lac-Phe，發現老鼠有效率的在一個小時後代謝掉 Lac-Phe，而且在之後的十二個小時內，這些平常愛吃的老鼠也對食物也興致缺缺，比平常少吃了一半，但牠們的運動或能量消耗並不受影響。不過，Lac-Phe 降低食慾的現象只出現在愛吃垃圾食物的老鼠身上，健康飲食的瘦子鼠不受 Lac-Phe 的影響，照吃。

接著，研究團隊連續幫老鼠打了十天的 Lac-Phe，在什麼都不做的情況下，結果老鼠的進食量和體重都降低了，葡萄糖和脂肪的平衡也改善了，難道這就是大家都夢寐以求的，不用運動也可以減肥嗎？（哦不，別忘了你喪失了食慾而少吃了很多垃圾食物。）另外，他們也發現缺少 CNDP2 酵素的老鼠，也就是無法產生 Lac-Phe 的老鼠，在經歷了四十天的高脂料理和激烈運動後，除了食慾比較大，脂肪和體重也增加了，比同樣吃高脂料理的正常老鼠體重多了 13%。

除了老鼠和賽馬外，研究團隊也想知道人類是否也是，這才是重點啊！他們分析了兩組人類實驗參與者，第一組的 36 位都是跑步，他們血液中的 Lac-Phe 在運動後是第三高，而其乳酸含量在運動結束時達到高峰，在一小時內恢復到基線。第二組的八人則測試了三種不同的運動，在比較過運動類型後，發現不同的運動方式會導致循環的 Lac-Phe 變化量不同，而這些變化與血液乳酸濃度相關。衝刺訓練(sprint training)，也就是間歇訓練 HIIT (High-intensity interval training)，引起的血液 Lac-Phe 上升最為明顯，是最高的。而且，在運動後3個小時，他們血液中的 Lac-Phe 仍高於基線。

我第一次聽到 HIIT 是研究所時我們的 lab tech 跟我說的，當菸酒生時因為很鬱悶，就會想要去運動（菸酒生的生活真的很鬱悶，不是斜槓變廚神，就是需要運動發洩一下），尤其實在等 WB 的時候，那時我們 lab tech 就建議我可以試 HIIT，就是快速衝刺 30 秒，用你最快的速度去跑，然後慢走休息一分鐘，再次衝刺 30 秒後慢走休息一分鐘，這樣重複十五到二十分鐘，可以有效消耗卡路里。

好，扯遠了。

其次是阻力訓練(resistance training)，也就是肌力訓練，包括啞鈴、深蹲(squats)、伏地挺身和彈力帶等等。第三高則是耐力訓練(endurance training)，也就是有氧運動，包括游泳、騎腳踏車、慢跑等等。

泛科學：阻力訓練有哪些好處與種類？

通常會以為，運動過後會很餓，然後狂吃，或是心裡覺得自己很努力，需要犒賞自己一下，這是回饋的神經迴路讓你吃的。但其實不然，原因是生體製造了大量的 Lac-Phe 抑制了你的食慾，而這是另一條神經迴路阻止你吃。

如果你運動後會狂吃，表示你運動的不夠，製造的 Lac-Phe 不夠多，如果你想減肥的話，請再加油！

哦，有趣的是激烈運動後沒食慾這個現象主要出現在男性身上，在女性身上則不一定，而實驗老鼠主要都是用公的。

這一新發現提高了我們對運動和飢餓之間相互作用的生理過程的理解，並有可能開發新的治療機會，有效地捕捉運動對人類健康的心血管代謝益處。

這是這篇研究的意外收穫。不過，為什麼 Lac-Phe 會影響食慾？科學家們也要再加油，記得要加入母鼠比較一下。



Articles:

Technology Networks / Appetite-Suppressing Molecule Could Be Why You Don’t Feel Hungry After a Hard Workout

GEN News / Exercise-Induced Metabolite that Reduces Food Intake Identified



Papers:

VL Li, Y He, K Contrepois et al. An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity. Nature (2022)

Eli Lilly 的新型減重藥未來是否會打敗 Wegovy？

Eli Lilly 前兩天公佈了他的減重新藥 Tirzepatide 的第三期臨床試驗結果，在它的 SURMOUNT-1 臨床試驗裡，試驗者在服用了 72 週的 Tirzepatide 後減了 24 公斤 [1]。

有兩種第二型糖尿病藥物也可以用來減重，一種是 SGLT-2 (sodium glucose cotransporter 2) inhibitors，另一種是 GLP-1R (glucagon-like peptide-1 receptor) agonist。GLP-1R agonist 會在血糖升高的時候刺激體內胰島素的分泌，目前市面上的藥物有 Novo Nordisk 的注射型藥物 Ozempic 和口服藥 Rybelsus，減重方面則以產品名 Wegovy 販售，有效成分皆為 semaglutide，常見副作用為噁心(44%)、反胃、嘔吐(24%)和腹瀉(30%)，有些人會因為腸胃道的副作用而停用，而 Tirzepatide 此類的副作用則少於 7% [1]。

Tirzepatide 是個 39 個氨基酸長的 peptide，和 Semaglutide 不同的地方在於它不只是 GLP-1R agonist，也是 GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide)， 因此在 pre-clinical 和 clinical trials 裡控制血糖和體重的表現都比 GLP-1R agonist 要好 [3]。SURMOUNT-1 臨床試驗共有兩千五百多人，劑量為 10 mg 和 15 mg 的人，體重減了 22 - 24 公斤左右，有 96% 的人平均體重至少減了 5%。劑量為 5 mg 的人，平均減了 16 公斤，89% 的人平均體重減了至少 5% [1]。Tirzepatide 不只可以用來減重，也可用來控制糖尿病，在之前的 SURPASS-2 臨床試驗中，Tirzepatide 的表現不管在控制血糖還是在減重上，都比 semaglutide 還要好 [4, 5]，因此 Lilly 這隻藥未來很有可能打敗 Novo Nordisk 現有的市場 [6]。

>GIP
YAEGTFISDYSIAMDKIRQQDFVNWLLAQKGKKSDWKHNITQ

>Tirzepatide protein sequence
YXEGTFTSDYSIXLDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS

Lilly 已於去年年底送 FDA 審核，預計今年年中會有結果。Ozempic 是 Novo Nordisk 在 2021 年最賺錢的產品，一年的銷售額就有 $3.4B [7]，而它的 Wegovy 在去年六月得到 FDA 許可用於減重後，幫 Novo Nordisk 在 2021 年賺了 $1.2B [8]，由於歐美減重的需求很大，Novo Nordisk 很看好 Wegovy，預估在 2025 年銷售額會超過 $3.72B [9]。如果 Lilly 的 Tirzepatide 通過 FDA 核准，不管在糖尿病用藥上，或是在減重上，很有可能會瓜分掉很大的市場。

Eli Lilly 最近表現不錯，它的 OLUMIANT® (baricitinib) 在去年得到 FDA EUA 可用來治療新冠患者，而用來治療鬼剃頭的第三期臨床試驗結果也不錯，很有可能今年也拿到 FDA，和 Pfizer 的 ritlecitinib 搶市場。


相關文章：究竟誰會拿下鬼剃頭治療藥物的市場？



Articles:

1. Eli Lilly / Lilly's tirzepatide delivered up to 22.5% weight loss in adults with obesity or overweight in SURMOUNT-1

2. Mayo Clinic / GLP-1 agonists: Diabetes drugs and weight loss

3. Drug Bank - Tirzepatide

4. Lilly's SURPASS-2 results published in The New England Journal of Medicine show tirzepatide achieved superior A1C and body weight reductions compared to injectable semaglutide in adults with type 2 diabetes

5. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. NEJM (2022)

6. SURMOUNT-able: Lilly's tirzepatide clears high bar set by Novo's Wegovy in obesity

7. FIERCE Pharma / Eli Lilly talks up 'long-term' game plan for tirzepatide launch, but don't expect major sales early on

8. Biopharma Dive / Novo sees fast growth ahead of obesity drugs despite production hurdles

9. FIERCE Pharma / Novo Nordisk, citing strong Wegovy demand, doubles 2025 sales target for obesity franchise


2022-08-10 update:

FDA Approves New Drug Treatment for Chronic Weight Management, First Since 2014

FIERCE Pharma / Novo Nordisk, Eli Lilly poised to divvy up obesity market that could be worth $50B in 2030: analysts

減重手術讓你變成瘦子的腸道菌

大家看新冠病毒看膩了嗎？之前看到關於用腸道菌變瘦的文章，突然想起念研究所時看到的一篇研究，當時看的時候覺得好新奇，還跟我爸媽聊了這個研究，一直想分享，結果一直忘，現在想起來分享一下好了。

瘦子和胖子的腸道菌落有什麼不同嗎？醫療性的減肥方法之一是做胃繞道手術(roux-en-Y gastric bypass, RYGB)，通常用來治療嚴重的肥胖症，手術後可以減掉 65% ~ 75% 的體重，而且是長期的，為什麼呢？是因為手術改變了生理上的代謝，改變了賀爾蒙的表現，還有什麼其他可能的原因呢？其中一個被想到的是腸道菌，手術是否會改變腸道菌的生態？2013 年發表在 Science Translational Medicine 的這篇是老鼠實驗，他們幫老鼠做了胃繞道手術後，研究牠的腸道菌變化。

這篇研究裡面用的老鼠株是被餵了高脂食物後就會肥胖的易胖鼠，被分成三組做實驗。

1. RYGB + HFD (high-fat diet)
胃繞道手術兩週後吃高脂食物，但是術後三週內，老鼠體重下降 29%，而且體重維持到實驗結束還是這麼低。他們發現手術後老鼠雖的肥肉雖然減少了，但是瘦肉還存在，重要的是牠們的脂肪肝程度和肝臟的三酸甘油酯(triglyceride)都比第二組的 SHAM 老鼠還要低。

2. SHAM + HFD
假裝有動手術但只是開個刀，手術兩到三個禮拜後就恢復原本的體重了，之後再吃了兩個禮拜的高脂食物後就胖惹 27%。

3. WMS = SHAM + restricted food
假裝有動手術但只是開個刀，但是一直被控制飲食，希望維持跟 RYGB 老鼠一樣的體重，發現要少吃 25% 熱量的食物才能維持跟 RYGB 老鼠一樣苗條的身材。這組的脂肪肝和三酸甘油酯都和 RYGB 老鼠一樣低，但這是因為牠們節制飲食才達到的成果，RYGB 老鼠則是一樣大吃大喝還是一樣瘦。



為什麼 RYGB 老鼠大吃大喝還能維持苗條的身材？他們發現雖然 RYGB 老鼠大吃大喝，但大部分的熱量都被大出來了，所以真的吃進去了熱量是其他兩組的一半而已。另外，RYGB 老鼠的血糖也正常，跟有控制飲食的 WMS 老鼠一樣。

胃繞道手術對腸道菌生態有影響嗎？他們分析了手術前的糞便和手術後三個月內每週的糞便，看看腸道菌生態有什麼改變，結果發現手術後一週就出現了變化，這個變化持續了幾週，然後在五個禮拜後趨於穩定，SHAM 和 WMS 這兩組老鼠的腸道菌則是沒什麼變化。RYGB 老鼠手術後體內的 Bacteroidetes, Proteobacteria (Escherichia) 和 Verrucomicrobia (Akkermansia) 迅速增加，且這種增加是長期性的，Firmicutes 裡面以 Clostridiales 為主。SHAM 的腸道菌落則沒有什麼變化，Firmicute 裡面是以 Lactobacillales 和 Erysipelotrichales 為主。

RYGB 的好處跟腸道菌生態有關嗎？他們把把 RYGB, SHAM 和 WMS 老鼠的腸道菌移植到瘦的無菌鼠(germ-free)體內，看看有什麼變化。結果發現無菌鼠在移植了 RYGB 的腸道菌兩週後，體重降低了 5%，沒移植腸道菌或移植了 SHAM 腸道菌的老鼠則體重沒有變化，不過移植了 SHAM 或 WMS 腸道菌的老鼠需要節食，體重才能維持跟沒移植的老鼠一樣。另外，雖然移植了 SHAM 腸道菌的老鼠在體重上沒太大變化，但體脂肪比沒做腸道菌移植的老鼠多了很多。

做過胃繞道手術老鼠的腸道菌在減重上有某種程度的貢獻，那在人類身上呢？2015 年發表在 Cell Metabolism 的研究分析了手術九年後的腸道菌變化。這篇研究的對象除了做胃繞道手術的之外，還有做垂直胃束帶隔間手術的(vertical banded gastroplasty, VBG)，他們分析了 RYGB, VBG 和嚴重肥胖但沒做手術(OBS, obesity)的 BMI、腸道菌落，還有把腸道菌移植到無菌鼠體內後的影響。

分析發現 RYGB 手術後的腸道菌落和 VBG 和 OBS 差很多，但是 VBG 和 OBS 之間卻無太大差別。和老鼠一樣，RYGB 術後的腸道菌落中，gammaproteobacteria 比 OBS 要高，但是 Clostridium 比較低。當把腸道菌移植到無菌數體內後，接受 RYGB 人類腸道菌的老鼠的體脂在移植兩週後比接受 OBS 的少 43%，接受 VBG 腸道菌移植的則少 26%，這期間這三組老鼠的體重和飲食都一樣，不過接受 RYGB 老鼠的瘦肉平均增加率比其他兩組都高，RQ (respiration quotient, aka respiratory ration) 也比較低，顯示牠們的代謝是以消耗脂肪為主。

RQ = CO2 released / O2 absorbed

以上看來，腸繞道手術後形成的腸道菌落會改變代謝機制，增加熱量的消耗，進而造成脂肪降低。不過，移植腸道菌造成的減重是否是長期的，從這兩篇研究中看不出來，之前有研究顯示用移植腸道菌使其被移植者的腸道菌落改變是短暫的，想用腸道菌減肥可能需要長期的移植。另外，這兩篇都是用老鼠，在人類身上是否有相同效果並不知道。

相關文章：腸道菌也許可以用來治療氣喘和過敏

「腸道菌並不是你吃進去後就會順利在你體內住下來了，很多情況是過幾天後它們就消失了，所以需要每天吃。」



Papers:

AP Liou et al, Conserved Shifts in the Gut Microbiota Due to Gastric Bypass Reduce Host Weight and Adiposity. Science Translational Medicine (2013)

V Tremaroli et al, Roux-en-Y Gastric Bypass and Vertical Banded Gastroplasty Induce Long-Term Changes on the Human Gut Microbiome Contributing to Fat Mass Regulation. Cell Metabolism (2015)