糖尿病藥物 metformin 有減重效果也是因為～

史丹佛大學的研究團隊之前發現，劇烈運動過後會讓人沒有食慾，原因是體內產生大量的 Lac-Phe (N-lactoyl-phenylalanine)，是乳酸(lactate)和氨基酸 phenylalanine (Phe) 結合後的代謝物，會抑制你的食慾，有潛力成為新型的減肥藥物，而在他們最新的研究裡，發現用來控制血糖的糖尿病藥物 metformin 也會使體內的 Lac-Phe 增加。

相關文章：劇烈運動後為什麼會沒食慾？



在這篇研究之前，metformin 作用的機制並不清楚，但患者使用藥物後的第一年，體重會減輕 2%-3%，雖然跟減肥神藥 semaglutide 可以減到 15% 以上不能比，但是效果是可重現的。

metformin 的減重機制

由於乳酸和 Lac-Phe 之間的關係，讓他們想到 metformin 也許也是透過 Lac-Phe 而出現減重的效果，因為 metformin 之所以可以降血糖，是因為它是透過抑制 complex I 來促進葡萄糖分解，進而產生大量的乳酸。研究團隊發現肥胖老鼠在用了 metformin 之後，血液中的 Lac-Phe 上升了，而且也吃得比較少，最後在九天的實驗中體重減輕了約兩克。近一步探究，他們發現 Lac-Phe 增加的來源是是腸道裡表現 CNDP2 (cytosolic nonspecific dipeptidase 2) 的上皮細胞，CNDP2 是讓乳酸和 Phe 結合產生 Lac-Phe 的酵素，缺少 CNDP2 的老鼠，吃了 metformin 後體內 Lac-Phe 不會上升，也沒有減重效果。

他們也分析了第二型糖尿病患者在使用 metformin 前和使用 12 個禮拜後的血液，也同樣發現血液中的 Lac-Phe 在使用 metformin 後顯著增加了。另外，在一個大型的動脈粥狀硬化(atherosclerosis)試驗中，有使用 metformin 的患者血液中的 Lac-Phe 也比沒使用藥物的人高很多。



雖然 metformin 的減重效果沒減肥神要那麼好，但它是使用已久的口服藥，現階段或可當作另一個選擇。



Articles:

Weight loss caused by common diabetes drug tied to “anti-hunger” molecule in study | News Center | Stanford Medicine


Paper:

S Xiao, VL Li, X Lyu et al. Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight. Nat Metab (2024) DOI: 10.1038/s42255-024-00999-9

關掉你的食慾

你有即便不餓，也想狂吃的時候嗎？吃東西不只是為了果腹，很多時候，也只是想享受生活。

老鼠跟人類一樣，會沈溺在美食裡，水和糖水，牠們會選擇糖水。最近冷泉港實驗室(Cold Spring Harbor Laboratory, CSHL)的研究團隊發現，控制恐懼感的大腦杏仁核裡有一組神經細胞，會讓老鼠在不餓的情況下也大吃高脂和甜食，一種叫享樂飲食(hedonic eating)的行為，也就是吃東西不是為了生存，而是為了快樂。這些細胞在杏仁核裡一個叫 IPAC (interstitial nucleus of the posterior limb of the anterior commissure) 的區域，之前有研究顯示這區有大量的 neurotensin (Nt, 一種 neuropeptide)，如果在大腦的某些區塊輸入 Nts，便可以調控飲食、體溫和活動等等，表示 Nts 和體內能量的攝取和使用有關，於是研究團隊想知道杏仁核裡表現 neurotensin 的神經細胞是否也和能量的攝取和使用有關。

他們給節食候的老鼠不同的食物，看哪種食物會讓 IPAC 裡的 Nts 細胞活躍起來，發現不管在味覺還是嗅覺上：

普通飼料 vs. 高脂飼料：高脂勝

水 vs. 糖水：糖水勝

礦物油(mineral oil) vs. 黑白巧克力：白巧克力勝



有一種說法是：飢餓會讓食物更美味，是一種飢餓效應(alliesthesia)。的確，飢餓的時候，老鼠更傾向於吃垃圾食物，IPAC Nts 神經細胞對高脂食物的反應也比在不餓的時候更活躍。那在不餓的情況下，Nts 神經細胞的啟動會讓老鼠吃過量嗎？還會一樣選擇垃圾食物嗎？

研究團隊在老鼠的 Nts 神經細胞裡送進了表現感光蛋白(channelrhodopsin)的基因，可以用光啟動 Nts 神經細胞，結果在老鼠飽足的狀態下，如果用光啟動這些神經細胞，老鼠的進食量就增加了，給牠們不同的食物做測試，也是：

白巧克力勝！

高脂肪食物勝！

除此之外，這些老鼠的活動量還變低了，整個就是個多吃少動的狀態。

但是，當他們抑制了這些神經細胞的活動後，老鼠對高脂食物的攝取量變少了，對糖水的偏好也降低了，而且活動量還增加。這些老鼠不再受高熱量食物引誘，不再為了享受而吃，而是為了生存而吃。他們快樂的吃健康的食物，只吃夠維持生體運作得食物量，也變得比較健康了。

作者表示，一旦啟動這些神經細胞，就會不停的想吃高熱量食物。大部分在治療過重(obesity)的人，很少能夠成功長期控制體重，市面上雖然有藥物，但都有副作用，如果可以把這些神經細胞關掉，也許就可以控制食慾？他們的下一個計畫是看看如何可以操控這些神經細胞，除了看看這些細胞對不同的食物是否有不同反應外，也想知道是否可以藉著調控這些細胞而達到減肥的效果。


Article:

 
CSHL / Got junk food on the brain? These cells may be to blame


原論文：Neurotensin neurons in the extended amygdala control dietary choice and energy homeostasis. Nature Neuroscience (2022)

無法看 Nature 期刊的可以看在 bioRxiv 上的：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.08.03.454970v1.full#F2