多運動可減緩阿茲罕默症 -- 運動賀爾蒙鳶尾素(irisin)

也許你知道運動有益大腦健康，可以減緩阿茲海默症，但你知道為什麼嗎？原來這和賀爾蒙鳶尾素有關。

🁢 鳶尾素是什麼？

鳶尾素是 2012 年時由 Boström 發現的，他們觀察到當基轉老鼠的肌肉表現較多的 PGC1α，牠們比較不會變胖和得糖尿病外，壽命也比較長，認為 PGC1α 應該促使肌肉分泌了某些東西，然後發現了穿膜蛋白 FNDC5 (Fibronectin type III domain-containing protein 5) 在被蛋白酶從頭尾兩端切割後，產生的中間約一百多個氨基酸長的片段(D32-E143)會被分泌到血液中，他們以希臘女神 Iris 幫它取名為 irisin。

除了肌肉會分泌鳶尾素，皮下脂肪細胞的分泌也是鳶尾素的主要來源之一，它可以刺激脂肪細胞活動，因此除了是運動激素(myokine)，鳶尾素也是脂肪激素(adipokine)。

FNDC5: UniProtKB, OMIM

🁢 鳶尾素的功能有哪些？

Boström 他們發現不管人類還是老鼠，運動後都會產生鳶尾素。老鼠在跑了三個禮拜的輪子後，血液中的鳶尾素上升了 65%，人類在做了十個禮拜的耐力訓練後，血液中的鳶尾素增加了一倍。另外，鳶尾素表現較多的基改老鼠，就算不增加運動量或減少飲食，能量消耗還是有增加，體重還是有小下降，胰島素阻抗也有改善。

它的功能包括促使白色脂肪轉變成棕色脂肪，增加體內能量消耗，有助於減重，還有調控脂肪細胞中葡萄糖和脂肪的代謝。

除此之外，大腦的神經細胞和脊髓液 (cerebrospinal fluid, CSF) 也都發現有鳶尾素，可以促進海馬迴裡 BDNF 的表現，進而促進海馬迴(hippocampus)內的神經細胞生長。

🁢 鳶尾素和阿茲海默症的關係

Lourenco (2019) 的研究發現阿茲罕默症(Alzheimer's disease, AD)患者腦部海馬迴和脊髓液裡的鳶尾素表現量比有輕微認知功能障礙的(mild cognition impairment, MCI)和正常的要為低。另外，LBD (Lewy body dementia) 失智患者的 CSF 內的鳶尾素量也比較低，AD 和 LBD 患者血清內的鳶尾素量則和正常人沒明顯差別。

鳶尾素可改善老鼠的記憶力

接著，他們想知道 AD 是如何影響鳶尾素的表現。

他們把 AD 的致病蛋白 Aβ 加到培養的老鼠海馬迴細胞和人類的大腦皮質切片，結果發現細胞裡的 irisin mRNA 和蛋白表現量都減少了。在老鼠實驗中，他們發現被打入 Aβ 的老鼠，其腦部海馬迴中的鳶尾素表現量大為下降。而本身是 AD 基改老鼠的海馬迴裡，在牠們 13-16 個月大、腦部出現 Aβ 堆積癥狀的時候，鳶尾素表現量也是降低的，表示 Aβ 會影響腦內鳶尾素的表現量。

除此之外，為了了解鳶尾素在大腦的功能是什麼，他們敲掉了老鼠的 FNDC5，結果老鼠的腦神經活動 long-term potentiation (LTP) 和記憶力皆降低了。反之，增加老鼠腦部鳶尾素的表現量則可以挽回因打入 Aβ 而降低的記憶力。另外，他們也用病毒把 FNDC5 基因送進 AD 基改老鼠裡，讓其腦部可以大量表現鳶尾素，看能不能因此改善 AD 基改老鼠的表現，結果顯示鳶尾素可以增進 AD 基改老鼠腦部的 LTP 和其記憶力。

運動可改善阿茲海默症

接著，他們接著想知道運動是否能夠對 AD 有實質上的改善，是否能做為治療的一環。他們把 Aβ 打入老鼠 CSF 中後讓他們每天游泳一小時，一週游五天，連續游五個禮拜，看看運動是否能夠預防 Aβ 造成的記憶力衰退。結果顯示老鼠腦部海馬迴的鳶尾素表現不但沒有因為 Aβ 而降低外，老鼠的記憶力也沒有因之衰退。

鳶尾素降低 Aβ 的機制

之後(2023)，麻州綜合醫院(Massachusetts General Hospital, MGH)的研究團隊利用老鼠的 3D 細胞模型，發現鳶尾素之所以可以降低 Aβ，是因為大腦的星狀膠細胞(astrocytes)會分泌腦啡肽酶(neprilysin)，而腦啡肽酶會降解 Aβ，因此腦中腦啡肽酶增加的話，就可以減少 Aβ 堆積。除此之外，他們還發現星狀膠細胞上的鳶尾素受體是 integrin αV/β5，鳶尾素和 integrin αV/β5 的結合會會降低 ERK-STAT3 (signal activator of transcription 3)的訊息傳遞，進而促使細胞分泌腦啡肽酶，降低腦內的 Aβ。

🁢 總結

由此大概可以知道，Aβ 會使腦中的鳶尾素表現量減少，但是可以藉由運動增加鳶尾素的表現，促使細胞分泌腦啡肽酶，進而減少 Aβ 堆積。

雖說不太可能光靠運動就大為改善 AD，不過如果可以某種程度的減少 Aβ 對腦部的傷害也是不錯的，而且用腦啡肽酶來清除 Aβ 應該比用抗體來清的副作用小很多，至少是大腦裡本來就有的東西，感覺還是運動比較可靠，動起來吧大家～ XD


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Article:

NNR / Exercise-linked Hormone Protects Memory in Mouse Models of Alzheimer's (Feb 2019)


Papers:

E Kim, H Kim, MP Jedrychowski et al. Irisin reduces amyloid-β by inducing the release of neprilysin from astrocytes following downregulation of ERK-STAT3 signaling. Neuron (2023) DOI: 10.1016/j.neuron.2023.08.012

MV Lourenco et al, Exercise-linked FNDC5/irisin rescues synaptic plasticity and memory defects in Alzheimer’s models. Nature Medicine (2019)

P Boström et al, Article | Published: 11 January 2012A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature (2012)


其他相關閱讀：【醫學研究】捲土重來的鳶尾素( Irisin)

睡眠品質不佳對腦部的傷害

睡眠不足和阿茲海默症的關係之前有研究討論過，去年有研究顯示光是一個晚上無眠，阿茲海默症的致病蛋白 β-amyloid (Aβ) 量就升高了。有臨床研究顯示，CSF 裡的 Aβ 在睡前是最高的，醒後是最低的，而睡覺時間是大腦大掃除的時間，如果沒睡覺，Aβ 就有可能因為沒辦法被清除而堆積在腦部。

舊文：睡覺有多重要？幫你洗腦！

NIAAA 的計畫主持人 Dr. Ehsan Shokri-Kojori 和 Dr. Nora Volkow 用 PET (positron emission tomography) 去掃年齡 22 到 72 歲間，二十位的健康試驗者在飽睡一晚和睡眠不足(約 31 小時沒睡)後的腦部，結果發現在 31 個小時沒睡後，海馬迴(hippocampus)和丘腦(thalamus)中致病蛋白的 Aβ 表現量增加惹 5%，不過他們沒有檢視如果 31 小時沒睡，之後補眠的話，Aβ 的表現量有沒有降回去。

繼那篇研究之後，這個月也有個研究是關於睡眠和阿茲海默症之間的關係的。人的睡眠分為幾的階段，睡著後的那一個小時是非快速動眼期(non-REM sleep, NREM)，可分為四個階段。第一個階段的特徵是 EEG 顯示出來的波頻下降到 4-8Hz，第二階段是 sleep spindle (又稱 sharp wave ripple, SPW-R)，頻率在 10-12Hz 之間震動。之後是第三和第四個階段的 slow waves sleep (SWS, 又稱 delta waves)，波頻在 0.5-4Hz 之間，SWS 之後則是快速動眼期(REM, rapid eye movement)。SWS 是睡眠中最深沉的一段，也是記憶力成型(memory consolidation)的時間，白天經歷過的事情會在腦部再重演一次，形成記憶。


Figure / Purves et al, Neuroscience 5th ed.

舊文：在睡夢中製造新記憶

這篇由聖路易華盛頓大學醫學院(Washington Univ School of Medicine in St. Louis)發表的研究顯示，較少有深層睡眠的老人腦中的 tau 表現量比較高。Aβ 和 tau 目前被認為是阿茲海默症的主要致病蛋白，因為患者腦中皆被發現有大量的 Aβ 和 tau 堆積。他們找了一百多位六十歲以上的參與者，監控他們一週在家的睡眠情況，參與者把攜帶型的 EEG 儀器戴在腦上，同時也戴了手錶型的偵測器，分別偵測睡眠時的腦波和身體移動情形。除此之外，參與者也會記錄自己每晚的睡眠時間和白天小睡的時間。研究者測量了參與者腦部和 CSF (cerebrospinal fluid) 裡的 Aβ 和 tau 含量。另外，其中有 38 位參與者也有做腦部 PET 檢視腦中這兩個蛋白的堆積情形。

他們分析了波頻和 tau 堆積之間的關聯，包括了整晚 1-4.5Hz NREM SWA (slow wave activity)，還有不同的波頻：1-2Hz, 2-3Hz 和 3-4Hz。結果發現 1-2Hz 這個頻率的活動和 tau 堆積的關係最為明顯。1-2Hz NREM SWA 較低的參與者，其腦前額的 Aβ 和 tau 堆積都比較高，CSF 裡的 tau/Aβ 和 p-tau/Aβ 的比例也都比較高。

除此之外，他們也比較了睡眠狀況和 Aβ, tau 堆積的關聯，發現 PET 掃描顯示有 Aβ 堆積的人，他們進入熟睡後到 REM 之間的時間比較短，也就是說深眠的時間較短。有趣的是睡比較多的人和白天有小睡的人，他們的 tau 堆積情況比較嚴重。作者們認為，重點不是睡眠的長短，而是睡眠的品質，因為腦部 tau 表現量較高的參與者反而 白天和晚上都睡的比較多，但是睡眠品質都不好。

不過，這兩個研究也只是顯示睡眠不足或睡眠品質不好和 Aβ, tau 堆積有關聯，睡不好的人腦中的 Aβ 和 tau 堆積比較高，但不管是因為睡眠不足導致 Aβ 堆積，還是因為 tau 堆積造成睡眠品質下降，都不代表睡眠品質不好就會失智。



Articles:

NIH / Lack of sleep may be linked to risk factor for Alzheimer’s disease (April 2018)

NIH / Sleep deprivation increases Alzheimer’s protein (April 2018)

ScienceNews / The brain may clean out Alzheimer’s plaques during sleep (July 2018)

WU St Louis / Decreased deep sleep linked to early signs of Alzheimer’s disease


Papers:

E Shokri-Kojori et al, β-Amyloid accumulation in the human brain after one night of sleep deprivation. PNAS (2018)

BP Lucey et al, Reduced non–rapid eye movement sleep is associated with tau pathology in early Alzheimer’s disease. Science Translational Medicine (2019)

大腦內的淋巴系統

腦內也有淋巴系統。2013 年的時候，Dr. Jeff Iliff 和他的同事發現我們在睡覺的時候，腦部會開始清洗過程，把白天大腦工作時產生的廢物由 CSF (cerebrospinal fluid) 送出腦至肝臟，他們把這個系統稱為 glymphatic system。

舊文：睡覺有多重要？幫你洗腦！

後來在 2015 年的時候，Dr. Antoine Louveau 和 Dr. Jonathan Kipnis 研究腦部是否有淋巴系統，把免疫細胞(例如白血球)送進腦部和把腦中死掉的細胞和其他廢物清出腦部的時候，發現大腦皮層 meninges 的附近有類似淋巴管的東西，他們用染料確認，那些管內的確有由 CSF 乘載而來的免疫細胞，這些細胞經由這些淋巴管被送到淋巴結(lymph node)，進而確認腦內是有淋巴系統的，並且是和 glymphatic system 相通的。腦中細胞的廢物經由 glymphatic system 的 ISF 和 CSF 交換，和免疫細胞及死掉的細胞匯流在 CSF，再經由淋巴管(lymph vessels)一起被送出腦部。


Figure / A Louveau et al, Nature 2015 (doi:10.1038/nature14432)

腦中的淋巴管很不容易觀察到，尤其和血管相較之下很不明顯，不過最近，NIH 和 NCI 的科學家 Dr. Daniel S. Reich 利用 MRI 照出了腦中的淋巴系統。他們把顯影劑 gadobutrol 打入健康試驗者的體內，然後用 MRI 去觀察顯影劑的去向，gadobutrol 夠小可以穿過 BBB (blood-brain barrier)，他們發現血管附近的出現顯影劑的蹤跡，表示 gadobutrol 穿過 BBB 流進了附近他們認為是淋巴管的地方。之後，他們換了另一個分子比較大(0.9 kDa)、會和血清蛋白(albumin)結合而無法穿越 BBB 的染劑 gadofosveset，結果他們便只能看到血管，而看不到用 gadobutrol 時可以看見的淋巴管了。然後，他們用淋巴管和血管的 markers 去染腦部切片，結果顯示腦部的確有淋巴管的存在。

這個研究和之前 Dr. Iliff 的研究顯示，大腦有一套自己的用來清除代謝物的系統。




Articles:

NIH / Lymphatic Vessels Discovered in Central Nervous System (2015)

NIH / NIH researchers uncover drain pipes in our brains (2017)


Papers:

M Absinta et al, Human and nonhuman primate meninges harbor lymphatic vessels that can be visualized noninvasively by MRI. eLife (2018)

J Kipnis, Multifaceted interactions between adaptive immunity and the central nervous system. Science (2016)

A Louveau et al, Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature (2015)

下視丘也和老化有關

hypothalamus (腦下視丘)跟老化也有關？！

腦部下視丘的功能是生產賀爾蒙、管理體溫、血液濃度和一些生理狀態等等，但是隨著身體的老化，它會開始發炎，美國紐約 Albert Einstein College of Medicine 的神經內分泌學家 Dr. Dongsheng Cai 和其團隊在四年前發現阻止腦下視丘發炎的話，可以延緩老鼠身體上的衰退，並且也延長了牠的壽命，而他們發表在這期 Nature 的研究顯示了腦下視丘對老化的影響在於它的幹細胞。

之前有研究顯示，成人腦部仍有神經幹細胞(neural stem/progenitor cells, NSCs)，例如在海馬迴(hippocampus)和腦室下區(subventricular zone)，最近則發現下視丘也有 NSCs。Dr. Cai 他們發現隨著老鼠進入中年期(11-16 個月大)，下視丘的幹細胞數量會因為死亡而大幅下降，到老年時(22 個月大或更老)則幾乎消失殆盡。為了測試下視丘幹細胞的喪失是否會加速老化，他們利用病毒和藥物(Ganciclovir, GCV)殺死約 70% 的幹細胞，結果發現老鼠的壽命少惹 8%，連帶著記憶力和身體協調力、耐受力也跟著衰退，行為上的表現則是對外界事物的興趣減少了。接著，他們反方向測試，在中年老鼠的腦中注射進新生幼鼠的下視丘幹細胞或其他種類的腦細胞。四個月後，被注射下視丘幹細胞的老鼠比被注射其他種細胞的老鼠多活惹 10%，他們的體能和心智也退化得比較少。

他們懷疑這一切和 microRNAs 有關，因為幹細胞會生產 microRNAs，然後把它收在 exosomes，再由 exosomes 把 microRNAs 釋放到腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)。他們發現中年老鼠的 CSF 中含有的 microRNAs 顯著下降，而當他們把年輕老鼠腦下視丘幹細胞中含有大量 microRNAs 的 exosomes 抽取出來，然後注射到中年老鼠下視丘中後，老鼠的老化現象減緩了。以上結果顯示，老鼠的抗老現象也可以透過腦下視丘幹細胞中的 microRNAs 去控制，只是這其中的機制還需要再深入研究。


Articles:

Science / The breakdown of this brain region may accelerate aging (2017)

Nature / Brain’s stem cells slow ageing in mice (2017)


Paper:

Y Zhang et al, Hypothalamic stem cells control ageing speed partly through exosomal miRNAs. Nature (2017)

睡覺有多重要？幫你洗腦！

人是種需要睡覺的動物，累的時候睡一覺可以讓你恢復體力，頭腦變清醒。沒睡覺或睡眠不足則會讓你學習力降低、反應變慢，嚴重點的，長期失眠還會造成死亡，連續幾天到幾個星期的睡眠缺乏(sleep deprivation)可以殺死老鼠和果蠅。大家都知道睡眠很重要，沒睡覺會精神不濟，但睡覺真正的功能是什麼呢？

羅徹斯特大學醫學中心(University of Rochester Medical Center, URMC)的神經學家 Maiken Nedergaard 和他的研究團隊在 2012 年的時候在 Sci Transl Med 發表了一篇洗腦的研究，顯示大腦中腦脊髓液(cerebrospinal fluid, CSF)會經由膠淋巴系統(glymphatic system)把大腦的垃圾清掃掉。

隔年，他們發現大腦是在睡覺的時候洗腦，而且在睡覺時清洗掉阿茲海默症致病蛋白 Aβ 的速度是清醒時的兩倍。

不過，2024 年的時候，英國倫敦帝國大學(Imperial College London)的研究團隊在 Nature Neuroscience 發表了一篇研究反駁了這個論點，在他們的老鼠實驗中，大腦在清醒的時候， 洗腦的速度比睡覺時快。

其實之前已有不少研究探討大腦是怎麼進行洗腦的，包括血管在擴張和收縮的時候會促使周圍的液體流動，使其可以把垃圾運送出大腦，不過詳細的機制還不清楚，例如為什麼睡覺的時候大腦血管會有特定的擴張和收縮模式，這個真的會使洗腦比較有效率嗎？

然後！Nedergaard 和他的團隊最近又發表了一篇研究說明洗腦的機制外，還發現安眠藥會阻礙洗腦。


Figure: M Nedergaard, Science 2013 [3]

大腦內的清掃系統

動物的身體是由細胞組成的，細胞在工作的時候會產生大量的代謝物(metabolic products/waste)，這些代謝物（或稱垃圾）是由淋巴系統從細胞帶走，送到肝臟去分解排出，但問題是腦部沒有淋巴系統，卻是個充滿腦神經細胞，工作量極大，會產生很多垃圾的地方，腦部的垃圾要怎麼清除呢？

2012 年的時候 Dr. Nedergaard 和他的夥伴 Dr. Iliff 先發表了一篇論文在 Sci Trans Med [1]，他們的研究顯示大腦是靠腦脊髓液(cerebrospinal fluid, CSF)把腦部的垃圾帶走的，CSF 經由動脈周邊的空間(para-arterial space)進入腦部，para-arterial space 是動脈和其中一種腦細胞 glia (astrocytes) 之間的空間。CSF 進入腦部之後會沿著動脈流到大腦各處，再經由 glia 細胞膜中的通道蛋白 AQP4 (auqaporin-4) 流出 para-arterial space，深入到細胞間清洗、和組織間液(interstitial fluid, ISF)交換、帶走垃圾，然後再流進 glia 和靜脈之間的空隙 para-venous space（上圖），沿著靜脈流到頸部，進入淋巴系統，跟其他身體部位產生的垃圾一起被送到肝臟。

這個腦部清洗系統因為是立基於腦細胞的 glia，所以取名為 glymphatic system。由於這個清洗的大動作需要耗費很多精力，Dr. Nedergaard 和他的夥伴就想啦，腦部應該沒辦法同時工作（思考或指揮其他動作）和清洗，大腦清醒的時候要工作，那大清掃是不是利用睡覺休息的時候呢？

大腦在睡覺時進行清洗

在這篇刊在《Science》的研究中，作者 Xie 花了兩年的時間訓練老鼠睡覺，然後用 two-photon imaging 觀察 CSF 在腦內的流動狀況，看是不是 CSF 的流動在清醒時和睡覺時有什麼不同。首先他把綠色螢光顯劑 FITC-dextran 注射到睡覺的老鼠腦中的 CSF，然後在接下了的半個小時裡紀錄 FITC 在腦內的流動情形，接著輕點老鼠的尾巴把牠叫醒，十五分鐘後再注入紅色螢光顯劑 Texas-red，同樣紀錄流動情形。結果他們發現，在睡覺的時候，FITC 大量流動在動脈周邊，進入到細胞間隙，但老鼠醒了之後才注入的 Texas-red 並沒有流動，跟 FITC 的流動面積比起來少了 95%。在另一個實驗中，他們把 FITC 注入清醒的老鼠腦內 CSF，同樣在接下來的半個小時內紀錄其流動情形，接著用 ketamine/xylazine 麻醉老鼠，十五分鐘後注入 Texas-red，觀察它的流動情形，他們發現在醒的時候 FITC 幾乎沒有流動，但麻醉後才注入的 Texas-red 大量流動，進入到細胞層，流動面積和自然睡覺時差不多。

是什麼造成清醒時和睡覺時 CSF 的流動差異呢？作者們想了，會不會是細胞之間的空隙(interstitial space)大小不同呢？清醒時細胞間隙比較小，造成 CSF 流動的阻力，所以流比較慢，睡著時空隙比較大，CSF 也就流動比較快。他們用了一種叫 TMA (tetramethyl-ammonium)的技術測量細胞間的流動空間，結果發現清醒時腦部間隙容量(interstitial space volume)只有 14%，睡著時則增大到 23.4%，他們也比較了麻醉時的情形，發現清醒時是 13.6%，麻醉後是 22.7%，跟清醒時相比增加了 60%。


Figure: S Herculano-Houzel, Science 2013 [4]

睡覺時的清洗活動可清掉阿茲海默症的致病因子 Aβ

很多神經性疾病，例如阿茲海默症(Alzheimer's Disease)或是帕金森氏症(Parkinson's Disease)，是由於蛋白結塊堆積在腦部造成的，阿茲海默症主要是因為 β-amyloid (Aβ)和 tau 堆積造成腦細胞死亡。在之前的研究中，Nedergaard 和 Iliff 發現 glymphatic system 能清洗掉 65% 被標記後注入到老鼠腦中的 Aβ [1]，於是他們在這次的研究中測試睡著和清醒時 Aβ 被清洗掉的速度有什麼差別，結果發現睡覺時清洗掉 Aβ 的速度是清醒時的兩倍。

現在知道腦部是在睡著時清洗腦中廢物，而且睡覺時清洗比較快是因為腦細胞間隙(interstitial space)變大的緣故，那是什麼控制清醒和睡著時的開關呢？是什麼機制能讓大腦知道「現在是睡覺時間，可以開始清洗了」呢？由上面的實驗知道，麻醉也可以造成和睡覺一樣的效果，表示腦部大清洗不是由生理時鐘控制的，而是單純由「醒」和「睡」來控制。

正腎上腺素調控洗腦頻率

之前有研究顯示正腎上腺素傳遞系統(noradrenergic signaling)處理清醒時的意識狀態，於是他們想確定是不是這個機制控制細胞間隙的大小，進而影響 CSF 流動。他們先把綠色顯劑 FITC 注入清醒老鼠的腦中，三十分鐘後再慢慢把抑制 noradrenergic signaling 的藥(adrenergic antagonists)送進去，持續約十五分鐘，緊接著再注入紅色顯劑 Texas-red。

結果顯示接在腎上腺抑制劑後注入的 Texas-red 流動面積大大增加，甚至跟睡著時和麻醉時差不多。皮質電掃描 ECoG (electrocorticography)顯示腎上腺抑制劑會使腦部進入類睡眠狀態，而 TMA 紀錄也顯示在注入抑制劑後，細胞間隙榮容量(interstitial space volume)由 14.3% 增加到 22.6%，表示正腎上腺傳遞機制不只控制了腦神經細胞的活動，也控制 interstitial space volume。

他們於 2022 年發表的研究也顯示老鼠腦中的神經傳導物質正腎上腺素(norepinephrine, aka noradrenaline)會刺激血管收縮，而藍斑核(locus coeruleus, LC)神經元釋出正腎上腺素的頻率大概每 50 秒一次，造成血液有規律的往前流動。

安眠藥會阻礙洗腦

他們最近的研究是直接把電極植入老鼠腦中測量腦部活動還有血流狀況，雖然老鼠頭部會需要連結傳輸線，但牠們還是可以在自然的情況下睡著。

他們將螢光試劑注入老鼠的腦脊髓液中以觀察它的流動，發現當老鼠的睡眠在非快速動眼期(Non-REM sleep)的時候，螢光試劑也會隨著正腎上腺素有規律的波動。為了確認是血管的脈動促使腦脊髓液的流動，他們刺激老鼠的腦部，使它從每 50 秒釋放出正腎上腺素變成每 10 秒就釋放正腎上腺素，然後觀察腦脊髓液的流動，發現腦脊髓液會更深入正腎上腺素釋放區塊的附近，表示腦脊髓液的流動有被加強了。

除此之外，他們也測試了安眠藥 zolpidem（原廠藥包括台灣的熱門安眠藥史蒂諾斯 Stilnox)，發現安眠藥會減少正腎上腺素釋放，使腦脊髓液無法深入腦中的縫隙進行清洗。

註：屬於 zolpidem 的安眠藥除了史蒂諾斯外，還有 Ambien CR, Edluar, Zolpimist, Intermezzo。

結論

非快速動眼(NREM)睡眠時，大腦會規律的釋放正腎上腺素，促使血管有規律的緩慢舒縮(vasomotion)，這個收縮調控著血液和腦脊髓液的體積變化，促使它們流動，進而達到清洗大腦的目的，而安眠藥則會阻礙正腎上腺素釋放和清洗大腦。

心得

之前還想說失眠的人如果想讓大腦可以進行清洗，似乎不得不使用安眠藥，現在看來反而有反效果，還是想辦法自然睡著好了。😂（或是看其他種類的安眠藥是否不會有反效果？）


作者之前也有在 TED 演講喔，有興趣可以看看。

這個研究告訴我們，睡眠是很重要的，大腦要睡覺才能夠清洗掉細胞工作產生的垃圾，不讓它們累積在腦中造成致病因子。而不管是哪種睡，只要大腦進入睡眠狀態，就會開始洗腦的動作。所以呢，不管早睡晚睡，有時間就睡覺，絕對是 Z > B der。


相關文章：大腦內的淋巴系統、睡覺的時候如何洗腦？



References

1. JJ Iliff et al, A Paravascular Pathway Facilitates CSF Flow Through the Brain Parenchyma and the Clearance of Interstitial Solutes, Including Amyloid β. Sci Transl Med (2012) DOI: 10.1126/scitranslmed.3003748

2. M Nedergaard. Garbage Truck of the Brain. Science Perspectives (2013)

3. Xie et al, Sleep Drives Metabolite Clearance from the Adult Brain. Science (2013) DOI: 10.1126/science.1241224

4. S Herculano-Houzel. Sleep It Out. Science Perspectives (2013)

5. E Underwood. Sleep: The Brain's Housekeeper? Science News&Analysis (2013)
Web version: Sleep: The Ultimate Brainwasher?

6. C Kjaerby, M Andersen, N Hauglund et al. Memory-enhancing properties of sleep depend on the oscillatory amplitude of norepinephrine. Nat Neurosci (2022) DOI: 10.1038/s41593-022-01102-9

7. NL Hauglund, M Andersen, K Tokarska et al. Norepinephrine-mediated slow vasomotion drives glymphatic clearance during sleep. Cell (2025) DOI: 10.1016/j.cell.2024.11.027