多運動可減緩阿茲罕默症 -- 運動賀爾蒙鳶尾素(irisin)

也許你知道運動有益大腦健康，可以減緩阿茲海默症，但你知道為什麼嗎？原來這和賀爾蒙鳶尾素有關。

🁢 鳶尾素是什麼？

鳶尾素是 2012 年時由 Boström 發現的，他們觀察到當基轉老鼠的肌肉表現較多的 PGC1α，牠們比較不會變胖和得糖尿病外，壽命也比較長，認為 PGC1α 應該促使肌肉分泌了某些東西，然後發現了穿膜蛋白 FNDC5 (Fibronectin type III domain-containing protein 5) 在被蛋白酶從頭尾兩端切割後，產生的中間約一百多個氨基酸長的片段(D32-E143)會被分泌到血液中，他們以希臘女神 Iris 幫它取名為 irisin。

除了肌肉會分泌鳶尾素，皮下脂肪細胞的分泌也是鳶尾素的主要來源之一，它可以刺激脂肪細胞活動，因此除了是運動激素(myokine)，鳶尾素也是脂肪激素(adipokine)。

FNDC5: UniProtKB, OMIM

🁢 鳶尾素的功能有哪些？

Boström 他們發現不管人類還是老鼠，運動後都會產生鳶尾素。老鼠在跑了三個禮拜的輪子後，血液中的鳶尾素上升了 65%，人類在做了十個禮拜的耐力訓練後，血液中的鳶尾素增加了一倍。另外，鳶尾素表現較多的基改老鼠，就算不增加運動量或減少飲食，能量消耗還是有增加，體重還是有小下降，胰島素阻抗也有改善。

它的功能包括促使白色脂肪轉變成棕色脂肪，增加體內能量消耗，有助於減重，還有調控脂肪細胞中葡萄糖和脂肪的代謝。

除此之外，大腦的神經細胞和脊髓液 (cerebrospinal fluid, CSF) 也都發現有鳶尾素，可以促進海馬迴裡 BDNF 的表現，進而促進海馬迴(hippocampus)內的神經細胞生長。

🁢 鳶尾素和阿茲海默症的關係

Lourenco (2019) 的研究發現阿茲罕默症(Alzheimer's disease, AD)患者腦部海馬迴和脊髓液裡的鳶尾素表現量比有輕微認知功能障礙的(mild cognition impairment, MCI)和正常的要為低。另外，LBD (Lewy body dementia) 失智患者的 CSF 內的鳶尾素量也比較低，AD 和 LBD 患者血清內的鳶尾素量則和正常人沒明顯差別。

鳶尾素可改善老鼠的記憶力

接著，他們想知道 AD 是如何影響鳶尾素的表現。

他們把 AD 的致病蛋白 Aβ 加到培養的老鼠海馬迴細胞和人類的大腦皮質切片，結果發現細胞裡的 irisin mRNA 和蛋白表現量都減少了。在老鼠實驗中，他們發現被打入 Aβ 的老鼠，其腦部海馬迴中的鳶尾素表現量大為下降。而本身是 AD 基改老鼠的海馬迴裡，在牠們 13-16 個月大、腦部出現 Aβ 堆積癥狀的時候，鳶尾素表現量也是降低的，表示 Aβ 會影響腦內鳶尾素的表現量。

除此之外，為了了解鳶尾素在大腦的功能是什麼，他們敲掉了老鼠的 FNDC5，結果老鼠的腦神經活動 long-term potentiation (LTP) 和記憶力皆降低了。反之，增加老鼠腦部鳶尾素的表現量則可以挽回因打入 Aβ 而降低的記憶力。另外，他們也用病毒把 FNDC5 基因送進 AD 基改老鼠裡，讓其腦部可以大量表現鳶尾素，看能不能因此改善 AD 基改老鼠的表現，結果顯示鳶尾素可以增進 AD 基改老鼠腦部的 LTP 和其記憶力。

運動可改善阿茲海默症

接著，他們接著想知道運動是否能夠對 AD 有實質上的改善，是否能做為治療的一環。他們把 Aβ 打入老鼠 CSF 中後讓他們每天游泳一小時，一週游五天，連續游五個禮拜，看看運動是否能夠預防 Aβ 造成的記憶力衰退。結果顯示老鼠腦部海馬迴的鳶尾素表現不但沒有因為 Aβ 而降低外，老鼠的記憶力也沒有因之衰退。

鳶尾素降低 Aβ 的機制

之後(2023)，麻州綜合醫院(Massachusetts General Hospital, MGH)的研究團隊利用老鼠的 3D 細胞模型，發現鳶尾素之所以可以降低 Aβ，是因為大腦的星狀膠細胞(astrocytes)會分泌腦啡肽酶(neprilysin)，而腦啡肽酶會降解 Aβ，因此腦中腦啡肽酶增加的話，就可以減少 Aβ 堆積。除此之外，他們還發現星狀膠細胞上的鳶尾素受體是 integrin αV/β5，鳶尾素和 integrin αV/β5 的結合會會降低 ERK-STAT3 (signal activator of transcription 3)的訊息傳遞，進而促使細胞分泌腦啡肽酶，降低腦內的 Aβ。

🁢 總結

由此大概可以知道，Aβ 會使腦中的鳶尾素表現量減少，但是可以藉由運動增加鳶尾素的表現，促使細胞分泌腦啡肽酶，進而減少 Aβ 堆積。

雖說不太可能光靠運動就大為改善 AD，不過如果可以某種程度的減少 Aβ 對腦部的傷害也是不錯的，而且用腦啡肽酶來清除 Aβ 應該比用抗體來清的副作用小很多，至少是大腦裡本來就有的東西，感覺還是運動比較可靠，動起來吧大家～ XD


☕️ 如果你喜歡這篇內容，歡迎賞一杯咖啡。😊



合作邀約: nonproscience@gmail.com
📍文稿：科普文、公司文、產業文等等
📍諮詢：實驗設計、加拿大研究所、生科產業



Article:

NNR / Exercise-linked Hormone Protects Memory in Mouse Models of Alzheimer's (Feb 2019)


Papers:

E Kim, H Kim, MP Jedrychowski et al. Irisin reduces amyloid-β by inducing the release of neprilysin from astrocytes following downregulation of ERK-STAT3 signaling. Neuron (2023) DOI: 10.1016/j.neuron.2023.08.012

MV Lourenco et al, Exercise-linked FNDC5/irisin rescues synaptic plasticity and memory defects in Alzheimer’s models. Nature Medicine (2019)

P Boström et al, Article | Published: 11 January 2012A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature (2012)


其他相關閱讀：【醫學研究】捲土重來的鳶尾素( Irisin)

頭被撞到後好像記憶力衰退了欸，有藥救嗎？

TBI (traumatic brain injury) 是指腦部受到重創，常見的原因是劇烈運動(像是 hockey, football )或是車禍造成的腦震盪(concussion)，TBI 會造成腦細胞死亡，引發認知能力和記憶力衰退。最近這篇發表在 PNAS 的研究發現，之前用來增進記憶力的藥可以改善 TBI。

雖然造成 TBI 的原因不同，腦部受傷的情況也不同，但是都會引發細胞的 integrated stress response (ISR)，ISR 的主要機制是 eIF2α (eukaryotic translation initiation factor 2α) phosphorylation，進而會抑制整體蛋白質的生產(protein synthesis)，另外也會啟動 ATF4 (transcription factor) 使細胞開始進行修復。之前的研究顯示，eIF2α 也控制著長期記憶的形成，eIF2α phosphorylation 降低的時候，長期記憶的功能會增強，eIF2α phosphorylation 升高的話則會抑制長期記憶的生成。



2013 年的時候，UCSF 的生化學家 Peter Walter 發現了一個 compound，可以抑制人類細胞株的 ISR，命名為 ISRIB (ISR inhibitor)，並且能穿過 blood-brain barrier (BBB)。它的目標蛋白是 eIF2B (eIF2's GEF)，會引發 eIF2B dimerization，使其無法 phosphorylates eIF2α。令人訝異的是當他們把 ISRIB 測試在健康的老鼠身上後，老鼠的記憶力增強了，於是他想試試看能不能改善因腦部受傷造成的記憶受損。他和 UCSF 的腦神經學家 Susanna Rosi 合作關於 TBI 的研究，結果發表在這期的 PNAS。

他們用外力造成老鼠的 TBI，重擊老鼠腦部造成挫傷(focal contusion)，讓老鼠休息四週後檢測其腦部細胞的反應，發現受傷四週後細胞的 ISR 仍持續著，28 天後海馬迴(hippocampus)的 phospho-eIF2α (p-eIF2α) 跟受傷後第二天一樣高。他們用水迷宮(water maze)測試老鼠的學習力和記憶力，健康老鼠當然表現得比 TBI 老鼠好。不過，接著他們連續三天給 TBI 老鼠施打 ISRIB，結果一個禮拜後腦部受傷的老鼠在水迷宮的表現地跟健康老鼠一樣好了，表示藥物的效用可以在停止施打後維持至少一個禮拜。除此之外，他們也測試了海馬迴的 LTP (long-term potentiation)，LTP 是大腦神經細胞受到刺激後會出現的反應，是記憶力生成的一種機制。TBI 老鼠的 LTP 減弱很多，但是在施打 ISRIB 後恢復到跟正常老鼠一樣。

為了測試 ISRIB 是否真的能夠改善受損的記憶力，於是他們換試腦部內傷(closed head injury)，類似腦震盪(diffuse concussive injury)，引發的 ISR 同樣維持了四週左右，海馬迴的 p-eIF2α 在 26 天後仍然是高的。他們在 TBI 兩個禮拜後讓老鼠試另一種比較難的迷宮，同樣的，健康老鼠表現得比較好，但是在幫 TBI 老鼠施打了四天的 ISRIB 後，牠們便表現得和健康老鼠一樣好了。

2015 年的時候，ISRIB 的專利給了孤狗的秘密子公司 Calico，Walter 說他們和 Calico 有協定要研究 ISRIB 的作用機制，但是 Calico 到目前還沒給他們研究的 funding，孤狗目前對此事表示沈默。

目前看來 ISRIB 在恢復老鼠記憶有驚人的效用，不過還不知道是否在人體會有同樣效果。比較讓我訝異的是它雖然是作用在 eIF2α，但是卻能恢復 LTP，表示不需要直接作用在 NMDAR 或 AMPAR 也可以讓細胞恢復 LTP 嗎？還是它其實能夠 potentiate NMDAR，只是作者沒試？若是在人體上同樣有效的話，說不定也可以用來治療中風。另外，它看起來沒有什麼 time window，TBI 的一個月後在給藥仍可以使老鼠恢復 LTP 和記憶力。



Article:

Science / Memory-enhancing drug reverses effects of traumatic brain injury in mice (2017)


Papers:

C Sidrauski et al, Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory. eLIFE (2013)

K Pakos-Zebrucka et al, The integrated stress response. EMBO Reports (2016)

A Chou and K Krukowski et al, Inhibition of the integrated stress response reverses cognitive deficits after traumatic brain injury. PNAS (2017)