愛迪生、達利激發靈感的秘技：做夢

江湖傳聞說愛迪生(Thomas Edison)和畫家達利(Salvador Dalí)是利用半夢半醒之間來得到靈感，他們的軼事中提到了產生創作和科學點子的夢是發生在從清醒到入睡這段過程中，德裔藥理學家 Otto Loewi 也因為他的夢得到了一個讓他獲得諾貝爾獎的實驗。

夢的四個階段

一個夢的週期(sleep cycle)分為四個階段，前面三個階段為非快速動眼期 NREM (non-REM)，最後一個是快速動眼期(REM, rapid eye movement)，成年人的一個週期大約 90 - 110 分鐘，一個晚上會有 4-5 個週期左右。

Stage 1: N1, 剛入睡時的半夢半醒之間，又稱為 hypnagogia，長約 1-7 分鐘。這個階段特徵是包含自發性的、生動的夢，通常包含在入睡前不久發生的清醒經驗，睡前想的東西通常會進入夢中。在這個階段，人們會經歷短暫而生動的夢境，通常在不受干擾的情況下不經意地消失，除非被喚醒。

Stage 2: N2, 淺眠，長約 10-25 分鐘。

Stage 3: N3, 深層睡眠(deep sleep)，又稱慢波睡眠(slow-wave sleep, SWS) 或是 delta sleep，長約 20-40 分鐘。

Stage 4: REM, 快醒的時候，也通常是做夢的時候，長約 10-60 分鐘。

愛迪生產生科學點子的密技

江湖傳聞說愛迪生(Thomas Edison)和畫家達利(Salvador Dalí)是利用夢和醒之間來得到靈感，他們的軼事中提到了產生創作和科學點子的夢是發生在從清醒到入睡的過渡過程中。

愛迪生在發明遇到瓶頸時，會手提著鋼球在椅子上睡覺，睡著之後手會鬆開，然後他就會被鋼球掉到地板上的聲響驚醒。在醒著和剛睡著時這段期間是入夢時創造力發生的時候，可能會在夢中想到什麼或解決麽問題，而在這時候鋼球落地聲響會把他叫醒，便可以立刻把夢見的東西記錄下來，才不會睡起來後就忘了。

傳言達利也是用這個方法來激發他的創造力，不過他用得是鑰匙而不是鋼球。

讓科學家會獲得諾貝爾獎的夢

德裔藥理學家 Otto Loewi 因其獲得諾貝爾獎的方式而聞名，他的獲獎實驗是在夢中浮現的。

根據 Loewi 的說法，在 1920 年復活節星期天前夜，他半夜醒來，打開燈後，匆匆在一張薄紙上下一些東西，然後又睡著了。隔天早上六點的時候，他想起半夜醒來的時候寫了一些重要的事情，但因為字跡太潦草到自己都看不懂。

第二天凌晨三點的時候，前一晚半夜記下的東西再度浮現在腦海中，是一個實驗的設計，用來確認他 17 年前提出的有關神經訊號的化學傳遞假說是否正確。於是他立刻起床，跑去實驗室，根據夢中的設計進行了一個青蛙心臟的實驗。

在那個著名的實驗中，Loewi 將兩個跳動的青蛙心臟分別放在灌流室中：一個保留了迷走神經，而另一個則去神經化。接著，他刺激了第一顆心臟的迷走神經，使它跳動得更慢。當他將第一顆心臟的灌流液用到第二顆心臟時，它也變得跳動緩慢，好像它的迷走神經也被刺激了一樣。在另一個類似的實驗中，被刺激的心臟的灌流液則是會使另一顆心臟跳動得更快。他將這個副交感物質(parasympathetic substance)命名為 vagusstoff，也就是乙醯膽鹼(acetylcholine)。他的夢讓他發現神經細胞是透過化學物質來傳遞訊號，並讓他得到了諾貝爾醫學獎。

另一個例子是 Friedrich August Kekul，1865 年的某天他從一個奇怪的夢中醒來，這個夢是一條蛇形成一個圓圈，咬住了自己的尾巴。當時的他想要知道苯(benzene)真正化學結構，而夢中的蛇吞下自己的尾巴的樣子，讓他意識到苯的結構是一個環，並讓他在德國小有名氣。

透過夢解開數學謎題

在超過一百年後的 2021 年，科學家們想重現愛迪生的方法，就是抓住半夢半醒之間的 moment。法國巴黎 Sorbonne Université 的研究團隊找了 103 位很容易入睡的人，給他們一個數學題，要他們利用兩個規則把一個八位轉成七位數，但是沒告訴他們解題小秘訣。

他們讓參與者先做數學題，解不出來的就坐在一個暗室裡的椅子上，闔眼休息 20 分鐘，休息同時右手握著一個塑膠瓶，直到他們因手上的塑膠瓶掉落而醒來，結果在 N1 階段醒來的人，解出數學題的比進入 N2 的人多。也就是說，這個創造力是發生在 N1 只有 15 秒的人，如果進入深層睡眠後就消失了。

N1 睡眠激發你的創造力

為了了解 N1 是否真的能夠激發創造力，哈佛和 MIT 的研究團隊募集了志願者到實驗室中進行實驗，他們被分為清醒組和小睡組。

小睡組的要躺下並戴上眼罩，同時佩戴一個叫 Dormio 的手套裝置以追蹤睡眠階段，連接到手套的電腦會透過聲音來提示佩戴者夢見特定主題，稱為「有目標的夢境孵化」，對照組則是戴著 Dormio 但沒得到指示。

電腦指示志願者閉上眼睛並放鬆。當他們開始逐漸入睡時，聲音提示他們想著樹，然後等志願者進入半夢半醒的 N1，我們在這個階段仍然可以處理外界的信息，但相對於清醒時，思維更不受限制，思緒流動自如。

研究團隊在志願者進入 N1 階段約 5 分鐘後，用第二個聲音提示叫醒他們，要他們說出心裡在想什麼，然後再指示他們繼續入睡。這個過程在 45 分鐘內重複進行了多次，喚醒參與者報告他們的夢境，然後讓他們繼續入睡。

清醒組則是一直保持清醒，要麼想著樹木，要麼只是專注於一般的思緒。

接受到聲音指示的志願者真的夢到了樹嗎？

所有使用 Dormio 的志願者都說他們夢到了樹：一個志願者夢見自己的手臂是由木頭製成的，另一個說他變成巨人，可以把樹當小點心那樣吃。

志願者們也進行了創造力測試，要求他們寫出樹木的其他用途。研究人員發現志願者們會將他們夢到的東西運用在創作之中，例如夢見自己的四肢是木頭做的那位寫了一個關於橡木國王的故事，而夢見自己變得比樹還要高大的人，在他的創作中，樹被做成了巨人的牙籤。

評審用心理學研究中廣泛使用的創造力評分標準對這些故事進行了評分，考慮了敘述的獨創性、幽默性和感染力。

分析結果顯示，夢到樹的人的創造力分數比沒有睡覺、在想自己事情的人高了 78%，比沒睡但也是在想樹的人高了 63%。有睡覺但是沒接受指示的人雖然也創造力爆發，但有接受「夢見樹」指示的創造力還是比他們高了 48%。

研究的共同作者 Kathleen Esfahany 是該實驗進行時的麻省理工學院的研究生，她解釋道，人們夢見與樹相關的夢境越多，他們的創造力就越高，這個研究顯示，夢見特定主題有助於我們在該主題上發揮創造力。

根據麻省理工學院的認知科學家 Adam Haar 在研究中指出，許多認為自己被困住且缺乏創造力的志願者對於自己在夢境中的創造力感到驚訝。他表示，大多數人雖然不知道自己體內有一個完全不受束縛的部分，但每天一到晚上就會忘了這個束縛而奔放。

各位，睡前想東西是有用的！大家可以試試記住那個夜晚中解放的自己，看能不能利用夢解開謎題或找到創作的靈感，怕醒來忘記的話，也許可以效法一下愛迪生的方法。😆


Podcast 用聽的：科學亂講 從做夢看創造力 vs 聽得懂小孩哭聲的鱷魚



Articles:

Science | Dream glove’ boosts creativity during sleep

Science | Edison was right: Waking up right after drifting off to sleep can boost creativity


Papers:

A Haar Horowitz, K Esfahany, T Vega Gálvez, P Maes & R Stickgold. Targeted dream incubation at sleep onset increases post-sleep creative performance. Scientific Reports (2023) DOI: 10.1038/s41598-023-31361-w

C Lacaux, T Andrillon, C Bastoul et al. Sleep onset is a creative sweet spot. Science Advances (2021) DOI: 10.1126/sciadv.abj5866

幫你找回因為睡眠不足失去的記憶

睡眠不足(sleep deprivation)是當今社會中的一個普遍問題，睡眠不足會導致逆行性失憶症(retrograde amnesia)，也就是記不得之前發生過的事，你可能曾發生過，太累的時候會忘了上個禮拜做了什麼，我還滿常發生連兩天前的事情都記不得，像是有時候會連昨天晚上做了什麼都想不起來。不過，因為睡眠不足太疲倦而遺忘的記憶並沒有從大腦中消失，而是被以一個很難被存取的方式儲存。相較於逆行性失憶症，順行性失憶症(anterograde amnesia)則是無法產生新的記憶，導致難以學習新事物。

之前有研究顯示，其實逆行性失憶症中失去的記憶並沒有從大腦中消失，而是被以一個很難被存取的方式儲存。

假設你的大腦是個台電腦，當你在學習的時候可能會發生幾種情況：

1. 學到的資訊儲存失敗，完全沒學進去。
2. 學到的資訊順利存進大腦，而且要用的時候可以順利把資料打開來用。
3. 學到的資訊順利存進大腦，但是不知道存到哪了，以至於要用的時候找不到，也就是睡眠不足時的情況。

2015 年的時候，分子神經科學家 Tomás Ryan 正在 MIT 利根川進(1987 諾貝爾生醫獎得主)的實驗室當鴨，發現茴香黴素(anisomycin)，一種蛋白質合成抑制劑，可以通過干擾海馬迴(hippocampus)中新的突觸連接來阻礙記憶的形成。當你在學新東西，或當你在記憶新東西的時候，某些神經元會被啟動，這時候記憶會被記錄在這些神經元中，稱為記憶痕跡(memory engram)。當你睡眠不足、很疲倦的時候，可能會想不起這些你學過的東西，但學習的記憶並沒有消失，仍然存在這些神經元中。科學家們發現，如果刺激這些在學習時活化的神經元，就可以召回記憶。

海馬迴中齒狀迴(dentate gyrus)被認為負責空間記憶和工作記憶(working memory)等等，齒狀迴新生的神經元會逐漸融入海馬迴的神經迴路，在整合的過程中形成的新連接可能消除現有的連接，而清除原本的記憶。之前有老鼠實驗顯示，嬰兒時期齒狀迴的神經細胞大量生長會加速嬰兒記憶的遺忘，為嬰兒失憶症(infantile amnesia)，但如果活化當時形成的記憶痕跡，便可以在成年時期恢復幼時記憶。

荷蘭格羅寧根大學(University of Groningen)的神經學家 Robert Havekes 表示，每個人都知道睡眠不足會導致大腦出問題，但他想知道是否有可能幫大腦召回記憶。

Havekes 和他的同事們利用病毒把感光蛋白(channelrhodopsin-2, ChR2)送進老鼠大腦裡的齒狀迴，當神經元被活化的時候就會表現感光蛋白，活化過的神經元就會被感光蛋白標記。當這些老鼠被餵食抗生素去氧羥四環素(doxycycline)時，該藥物會結合並阻止神經元表現感光蛋白(channelrhodopsin)於細胞膜上，進而使細胞無法對藍光有所反應。因此，當研究人員想要標記參與特定學習事件的神經元時，他們只需在訓練前將去氧羥四環素從老鼠飲食中移除，這樣在訓練期間被活化的神經元就可以表現感光蛋白。藉此，研究人員可以觀察到當老鼠在學習時，哪些神經元對光有反應，表示這些神經元在學習時被活化，之後就可以用光再度活化這些神經元，使老鼠回想起該次的學習。

研究人員讓這些老鼠進行了物體位置任務：先是訓練階段，將動物放入放有不同物體的競技場中讓牠們探索環境；之後讓老鼠離開競技場，讓牠們可以進入記憶形成階段(memory consolidation)。接著，研究人員將其中一個物體移動到新位置後，再讓老鼠重新回到競技場。天性好奇的老鼠會對移動過的物體進行更長時間的探索，為記憶檢索階段(memory retrieval)，表示牠們正在檢索訓練時期的記憶，然後和當前的景觀做比較後，成功察覺到場景的變化。



在這個實驗中，有些老鼠在三個階段之間有休息，有些則讓牠們睡眠不足。他們發現，睡眠不足確實影響了老鼠的記憶力。在記憶檢索階段，睡眠不足的老鼠探索所有物體的程度相同，似乎沒發現有物體的位置變了，意味著老鼠不記得先前的位置。神奇的是如果先用光刺激這些老鼠，五分鐘後再讓他們進入競技場的話，牠們就會發現東西的位置被改變了。後續實驗顯示，正是特定的記憶痕跡被活化，才使老鼠能夠回憶起之前忘了的空間記憶。

雖然由老鼠實驗知道用光活化標有記憶痕跡的神經元可以喚回記憶，但卻無法應用在人類身上，因此 Havekes 想找其他可以活化記憶痕跡的方法，然後他想到了 roflumilast (商品名 Daxas® 迪開舒)，是一種治療哮喘的藥物，為 PDE4 inhibitor。此藥已被證明可以增強老鼠腦部突觸連接(synaptic connections)的形成，記憶的形成需要突觸連接，而睡眠不足會破壞這些連接。他們讓老鼠在物體位置訓練後歷經一天或五天的睡眠不足，然後在測試前五分鐘爲牠們注射 roflumilast，結果同樣能喚回記憶。

雖然光和藥物可以喚回記憶，但並不持久。研究人員在老鼠訓練後先讓牠們睡眠不足個三天，然後用光或藥物換回記憶，但是老鼠兩天後就忘了曾被喚起的記憶。不過，如果先用光刺激，三個小時後又給藥，雙管齊下的話，兩天後被喚起的記憶就還在，不需要再用光和藥物喚起，表示記憶被長期保留。研究團隊認為，這是因為當光重新活化記憶痕跡時，藥物的加入確保了神經元具有儲存該記憶所需的可塑性。

記憶痕跡前輩 Ryan 表示，這個研究再度證明了記憶痕跡會被保留，不過人類大腦比老鼠的複雜很多，很難區分目標痕跡與其他痕跡，藥物傳遞效果也不一定很好，因此在開發治療記憶喪失方法上，還有很長的路要走。

Ps. PDE4 inhibitor 的用處真多，可以用來治療酒精成癮，又可以用來恢復記憶。



Article:

The Scientist Magazine / Asthma Drug Helps Mice Retrieve Memories "Lost" to Sleep Deprivation


Paper:

YG Bolsius, PRA Heckman et al. Recovering object-location memories after sleep deprivation-induced amnesia. Current Biology (2022)

不管怎樣，先睡飽再說。

密西根州立大學的睡眠和學習實驗室近期發布了他們一個大型的睡眠研究結果，顯示睡眠比我們以為的還要重要！

根據他們發表在 Experimental Psychology 的研究，睡眠不足會降低注意力外，做事情也容易會出錯。這篇論文的研究者 Fenn 說，睡眠不足的人要提醒自己格外小心，千萬不要認為自己在這種情況下不會出錯。另一位研究者 Stepnan 說，睡眠不足的人可能還是可以做例行工作，例如醫生還是可以幫病人聽心音，但是如果是比較複雜的事情，例如手術，那出錯的風險便會大很多。

在他們的研究中，有 138 位參與過夜實驗，其中 77 位整夜沒睡，61 位回家睡。所有的人在睡前的那個傍晚先做兩個不同的認知測驗，一個是測量對刺激的反應時間，另一個則是測試是否能發摟每個步驟不出錯，這期間偶爾會打斷他們手上的事情，看他們之後是否能正確的接下去做完。之後在隔天早上再做一次測驗，看看一夜沒睡是否有影響他們的表現。結果發現在傍晚做測試的時候，事情被打斷後的出錯率約為 15%，但一夜未眠後的出錯率則倍增到 30%，有睡覺的那組則跟前一天的表現差不多。



Article:

EurekAlert / Science underestimated dangerous effects of sleep deprivation (Nov 2019)


Publication:

ME Stepan et al, Effects of total sleep deprivation on procedural placekeeping: More than just lapses of attention. Journal of Experimental Psychology: General (2019)

睡眠品質不佳對腦部的傷害

睡眠不足和阿茲海默症的關係之前有研究討論過，去年有研究顯示光是一個晚上無眠，阿茲海默症的致病蛋白 β-amyloid (Aβ) 量就升高了。有臨床研究顯示，CSF 裡的 Aβ 在睡前是最高的，醒後是最低的，而睡覺時間是大腦大掃除的時間，如果沒睡覺，Aβ 就有可能因為沒辦法被清除而堆積在腦部。

舊文：睡覺有多重要？幫你洗腦！

NIAAA 的計畫主持人 Dr. Ehsan Shokri-Kojori 和 Dr. Nora Volkow 用 PET (positron emission tomography) 去掃年齡 22 到 72 歲間，二十位的健康試驗者在飽睡一晚和睡眠不足(約 31 小時沒睡)後的腦部，結果發現在 31 個小時沒睡後，海馬迴(hippocampus)和丘腦(thalamus)中致病蛋白的 Aβ 表現量增加惹 5%，不過他們沒有檢視如果 31 小時沒睡，之後補眠的話，Aβ 的表現量有沒有降回去。

繼那篇研究之後，這個月也有個研究是關於睡眠和阿茲海默症之間的關係的。人的睡眠分為幾的階段，睡著後的那一個小時是非快速動眼期(non-REM sleep, NREM)，可分為四個階段。第一個階段的特徵是 EEG 顯示出來的波頻下降到 4-8Hz，第二階段是 sleep spindle (又稱 sharp wave ripple, SPW-R)，頻率在 10-12Hz 之間震動。之後是第三和第四個階段的 slow waves sleep (SWS, 又稱 delta waves)，波頻在 0.5-4Hz 之間，SWS 之後則是快速動眼期(REM, rapid eye movement)。SWS 是睡眠中最深沉的一段，也是記憶力成型(memory consolidation)的時間，白天經歷過的事情會在腦部再重演一次，形成記憶。


Figure / Purves et al, Neuroscience 5th ed.

舊文：在睡夢中製造新記憶

這篇由聖路易華盛頓大學醫學院(Washington Univ School of Medicine in St. Louis)發表的研究顯示，較少有深層睡眠的老人腦中的 tau 表現量比較高。Aβ 和 tau 目前被認為是阿茲海默症的主要致病蛋白，因為患者腦中皆被發現有大量的 Aβ 和 tau 堆積。他們找了一百多位六十歲以上的參與者，監控他們一週在家的睡眠情況，參與者把攜帶型的 EEG 儀器戴在腦上，同時也戴了手錶型的偵測器，分別偵測睡眠時的腦波和身體移動情形。除此之外，參與者也會記錄自己每晚的睡眠時間和白天小睡的時間。研究者測量了參與者腦部和 CSF (cerebrospinal fluid) 裡的 Aβ 和 tau 含量。另外，其中有 38 位參與者也有做腦部 PET 檢視腦中這兩個蛋白的堆積情形。

他們分析了波頻和 tau 堆積之間的關聯，包括了整晚 1-4.5Hz NREM SWA (slow wave activity)，還有不同的波頻：1-2Hz, 2-3Hz 和 3-4Hz。結果發現 1-2Hz 這個頻率的活動和 tau 堆積的關係最為明顯。1-2Hz NREM SWA 較低的參與者，其腦前額的 Aβ 和 tau 堆積都比較高，CSF 裡的 tau/Aβ 和 p-tau/Aβ 的比例也都比較高。

除此之外，他們也比較了睡眠狀況和 Aβ, tau 堆積的關聯，發現 PET 掃描顯示有 Aβ 堆積的人，他們進入熟睡後到 REM 之間的時間比較短，也就是說深眠的時間較短。有趣的是睡比較多的人和白天有小睡的人，他們的 tau 堆積情況比較嚴重。作者們認為，重點不是睡眠的長短，而是睡眠的品質，因為腦部 tau 表現量較高的參與者反而 白天和晚上都睡的比較多，但是睡眠品質都不好。

不過，這兩個研究也只是顯示睡眠不足或睡眠品質不好和 Aβ, tau 堆積有關聯，睡不好的人腦中的 Aβ 和 tau 堆積比較高，但不管是因為睡眠不足導致 Aβ 堆積，還是因為 tau 堆積造成睡眠品質下降，都不代表睡眠品質不好就會失智。



Articles:

NIH / Lack of sleep may be linked to risk factor for Alzheimer’s disease (April 2018)

NIH / Sleep deprivation increases Alzheimer’s protein (April 2018)

ScienceNews / The brain may clean out Alzheimer’s plaques during sleep (July 2018)

WU St Louis / Decreased deep sleep linked to early signs of Alzheimer’s disease


Papers:

E Shokri-Kojori et al, β-Amyloid accumulation in the human brain after one night of sleep deprivation. PNAS (2018)

BP Lucey et al, Reduced non–rapid eye movement sleep is associated with tau pathology in early Alzheimer’s disease. Science Translational Medicine (2019)

在睡夢中製造新記憶

（誤刪舊文所以重發）

動物的記憶是儲存在腦部的海馬迴(hippocampus)，被儲存的記憶包括了空間，而海馬迴中管理空間的神經細胞叫 place cells，可以說是腦中的 GPS，能夠記錄你到過的地方，幫你辨認方位，讓你不會迷路，發現此細胞的 Dr. John O'Keefe 還因此得了去年(2014)的諾貝爾獎。Place cells 是怎麼做用的呢？海馬迴裡的 place cells 像是一個小小地圖，在不同的地方會有不同的細胞被激活(firing)，例如你到 A 地買早餐的時候 A 細胞會被激活，到 B 地看電影的時候 B 細胞會被激活，這些東西就會被儲存在海馬迴裡，之後當你想到去 A 地買早餐的時候，A 細胞就會活耀起來，讓你能夠從儲存的記憶中把 A 的地點翻出來，或是當你想要看電影的時候，B 細胞就會活耀起來，讓你想到看電影可以去 B 地看。

睡覺跟記憶有什麼關係呢？睡覺的功能除了前兩年發現的，除了可以幫你清洗腦部、清除廢物外，由之前的研究得知睡眠還可以幫助形成記憶(memory consolidation)。睡眠分成好幾個階段，大致可分為快速動眼期(REM, rapid eye movement)和非快速動眼期(non-REM)，REM 緊接在非快速動眼期中的慢波期(SWS, Slow Wave Sleep)之後，SWS 是睡眠中最深沉的一段，最難叫醒。SWS 其中有一段是 sharp wave ripple (SPW-R)，白天經歷過的事情會在 SPW-R 的時候重跑一遍，記憶的形成和強化在這個時間發生。以管理空間的 place cells 來說，例如你早上去完 A 和 B 地之後跑去 C 吃下午茶，晚上睡覺的時候，A, B 和 C 細胞會依時間序重新活耀起來 [1, 2]，形成和加深你的記憶。那如果在睡覺的時候用外力刺激 D 細胞呢？會讓你在醒來後多出有關 D 地點的記憶嗎？上個月有個研究團隊在知名國際期刊《Nature Neuroscience》發表了一篇研究論文，表示可以在睡夢中人造記憶 [3]。

作者把老鼠分成兩組，一組測試醒時的 place cells 活動，另一組測試睡覺時的活動。他們在老鼠腦部安裝兩組針，一組裝在海馬迴的 CA1 區紀錄腦部活動，另一根針裝在腦前額(MFB, medial forebrain bundle)，MFB 是老鼠腦中管理回饋的，得到獎賞（例如食物）的時候會刺激 MFB，帶給老鼠愉悅的感覺，這個感覺也可以人造出來，只要用電刺激 MFB，就會讓老鼠有得到獎賞時的愉悅感。



整個實驗過程大致分成四個階段：（如上圖 a, b）

1) 定位 place field：作者們先讓老鼠在一個空間裡自由活動十五分鐘，如上面所說，每個不同的點都會引發不同 place cells 活動，活躍的程度也不一，可能在 A 點的時候 A 細胞特別活耀，在 B 點的時候 B 細胞活耀，但沒 A 細胞那麼活耀，或是在 C 點的時候沒有細胞特別活耀，細胞活耀的區域就是 place field，這些都會被安裝在 CA1 的針記錄下來分析，然後選定活動突出、容易分辨的 place cells 做觀察，也在此階段設定一個基準點(threshold)，在之後的階段裡，如果 place cells 超過基準點，就會觸動裝在 MFB 的針刺激 MFB，讓老鼠有愉悅的感覺。

2) PRE：這個的階段由八組一分鐘的試驗組成，每分鐘一開始會把老鼠放在空間裡的某一個點，讓牠們由由那個點開始自由活動，每個分鐘都是依順時針方向輪流（如上圖 d-2），例如第一個分鐘是從 "1" 這個點開始活動，第二個分鐘就放在 "2"，由那個點讓老鼠開始自由活動。老鼠在活動的其間會激化不同的 place cells，每個細胞的活躍程度都不一樣，這些都會被記錄下來，和之後的 POST 階段做比較。這些活動和 place cells 的活躍度都是自由發生，可以觀察到老鼠平均花在各點的時間都差不多。

3) 刺激：醒的那組有十五分鐘的自由活動時間(Fig. a)，這十五分鐘裡，如果走動到某個點時腦中的 place cells 活躍度超過基準點就會刺激 MFB，讓老鼠有愉悅的感覺，這個人為的愉悅感會讓老鼠會想要停留在那個點。睡覺的那組有一個小時的時間(Fig. b)，同樣的，在睡覺的那個小時，腦中的 place cells 活躍程度如果超過基準點就會刺激 MFB，造成人為的愉悅感。

由之前的研究知道，睡覺時腦中會把白天經歷過的事再跑一遍，如果老鼠在 PRE 的階段依序走過 A, B, C, D 四個點，刺激了 A, B, C, D 四個細胞，睡覺時 A, B, C, D 四個細胞就會依序在活動一遍。其中如果 A 細胞的活躍度超過基準點，就會刺激 MFB，其他三點沒有超過的話，則不會刺激 MFB，也就是說 A, B, C, D 四個點，只有 A 點會讓老鼠在睡夢中有愉悅感。

4) POST：這個階段和 PRE 同樣是八個一分鐘，測驗方法也跟 PRE 相同，然後觀察老鼠在哪區待的時間久，還有他們的 place cells 活躍情形。醒的那組老鼠，如所預期的，在這個階段裡，因為刺激 MFB 讓老鼠在 place field 有愉悅感而花在 place field 的時間是 PRE 時候的四到五倍。有趣的是睡覺時接受 MFB 刺激的老鼠，醒來後就立刻衝向 place field (例如上面 #3 舉例的四點中的 A 點)，花在 place field 的時間也是 PRE 時的四、五倍，而沒有接受刺激的老鼠，POST 和 PRE 花在 place field 的時間則差不多。

這個結果顯示，老鼠在睡覺時接受人為刺激而感受到的快樂也會被記憶下來，牠們記得他們在夢中時逛到某點時會出現的愉悅感，所以一醒來就衝去那個地點，而沒有接受刺激的老鼠，即便睡覺時會把在 PRE 時走過的點再走一次，但因為沒有點會讓牠們有像得到獎賞時的快樂感覺，也沒有這個記憶點，所以醒來後不會有對某個地點有偏好。


*

睡覺和記憶的關係還滿神奇的，白天經歷過或記的東西晚上睡覺會再跑過一次，形成和強化白天所接受到的訊息，而睡夢中所感覺到的，醒來後還記得（雖然很多時候都忘記自己做了什麼夢），也許這也是為什麼有時候會現實和夢境分不清楚吧？有的時候覺得某個場景很熟悉，好像之前經歷過，但也許只是之前某個晚上睡覺時夢到的。

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References

1. K Louie & MA Wilson. Temporally Structured Replay of Awake Hippocampal Ensemble Activity during Rapid Eye Movement Sleep. Neuron (2001)

2. AK Lee and MA Wilson. Memory of Sequential Experience in the Hippocampus during Slow Wave Sleep. Neuron (2002)

3. G Lavilleon & MM Lacroix et al. Explicit memory creation during sleep demonstrates a causal role of place cells in navigation. Nature Neuroscience (2015)

想用咖啡提神？這是有條件的～

現代人在精神不好的時候很習慣用咖啡提神，不過在睡眠不足的情況下，咖啡真的有提神的效用嗎？

研究顯示，只有前兩天有，之後就沒用了。

六月中(6/14)在 Denver 舉行的第三十屆睡覺年會..... 哦，睡眠研討會中，其中一個由 Walter Reed Army Institute of Research 的 TJ Doty, PhD 所做的研究是關於咖啡因的提神效用，他們用雙盲測試(最近.... 嗯，前陣子很紅的詞)，先讓 48 位健康的參與者有五天每天十個小時滿足的睡眠，之後讓他們接連五天每天只能睡五個小時，這五天給他們每日兩次 200mg 的咖啡因或 placebo (安慰劑)，早上八點和中午十二點各一次，最後三天再讓他們恢復正常每晚八小時的睡眠。這段時間白天的時候會讓參與者做一些測試，測他們的心情、認知和行為表現等等。

結果顯示，在缺乏睡眠那五天的頭兩天咖啡因的確是有顯著效用，跟服用 placebo 的參與者比心情比較好，測試結果也比較好，但是在後面三天，服用咖啡因的狀況變得比服用 placebo 的還糟。

這是說如果你每天都睡眠不足的話，可以直接把星巴克的錢省下來，因為喝了也沒用的意思嗎？XD


Article:

NeuroScientist News: Caffeine has little to no benefit after 3 nights of sleep restriction


Original abstract:

#0254 (p.96) - So CJ et al. Caffeine Efficacy Across a Simulated 5-day Work Week with Sleep Restriction.

原始人的睡眠時間有比現代人多嗎？

現代人（也就是工業化之後）的其中一個問題就是睡眠不足，很多人都認為這是因為自 1870 年代有了電燈之後，可以開始在晚上活動的緣故，尤其是現在網路發達，除了電視、電腦普及外，大家又都手機不離身，隨時都要拿出來滑一下，睡前也要滑個手機或 iPad，滑一滑就忘了時間，只是我們真的有因此睡眠不足嗎？原始人沒電、沒手機、沒 iPad，沒這些有的沒的分散睡眠時間，他們有睡的比我們多嗎？人類所需的睡眠時間揪竟是多少呢？



原始人的生活作息被認為是最順從自然法則的，他們的睡眠時間也應該是人體在自然狀態下所需的睡眠時間，有的學者認為，原始人是日出而醒、日落而睡，所以他們的睡眠時間大概是現代人的兩、三倍，於是根據這個猜測，目前醫學上建議的睡眠時間是每天七到九小時，不過現在有多少人能每日睡到七、八個小時阿？（哭哭）只是，原始人真的有睡那麼久嗎？那已經是過去幾千年前的事，現在也很難找到原始人到底睡多久的資料和證據，為了解開這個疑惑，UCLA 的科學家們和人類學家合作，分別在南美和非洲共找了三個部落，用科技記錄他們睡眠時間。這三個部落位於 Tanzania (Hadza), Namibia (San), Bolivia (Tsimane) 彼此不相連，都處於未開發前的狀態，環境中沒有電，唯一的光源只有太陽，仍過著類似採集狩獵時期的生活（hunter-gatherer)。Hadza 完全靠野生動植物維生，San 屬遊牧民族，Tsimane 會耕作。

由已研究睡眠四十年的神經學家 Jerome Siegel 所領導的研究團隊，在這三個部落中找了 94 個成年人， 讓他們在戴上 Actiwatch 2，每人戴約 6-28 天，這個手錶能夠紀錄睡眠規律和日出日落的時間，然後他們收集這些人共 1165 天的作息，結果發現這三個部落的人通常在日落之後的 2.5 - 4.4 (avg 3.3 hrs) 個小時後才睡，然後在日出前一個小時醒來，平均的睡眠時間則是 6.9 - 8.5 小時（包含躺在床上的時間），而真正的睡眠時間平均每日只有 5.7 - 7.1 小時。他們不會在睡眠中間醒來[註]，也沒有失眠的問題，他們甚至沒有「失眠」這個詞。除了光線之外，溫度是影響睡眠的主因，他們冬天的睡眠時間比夏天多一個小時，而且真正睡著的時間是在半夜溫度最低的時候，作者認為他們在周遭溫度開始降低的時候不再活動準備睡覺，身體不需要費力調節睡眠時的體溫，因此比較好睡、不容易失眠。

註：歷史證據顯示，現代化前期之前的西歐人的睡眠是兩段式，就是中間會醒來約一個小時。

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看起來我的睡眠時間跟原始人很像阿~（這是說我可以感到安心了嘛？）

不過日落之後到睡前的三個小時，沒燈沒電視沒網路，都黑矇矇的還能摸三個小時也滿厲害的。

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Articles:

Chris Samoray. Sleep time in hunter-gatherer groups on low end of scale. Science News (2015)

Ann Gibbons. Chances are, you’re getting enough sleep. Science (2015)


Paper:

Gandhi Yetish et al, Natural Sleep and Its Seasonal Variations in Three Pre-industrial Societies. Current Biology (2015)

睡覺有多重要？幫你洗腦！

人是種需要睡覺的動物，累的時候睡一覺可以讓你恢復體力，頭腦變清醒。沒睡覺或睡眠不足則會讓你學習力降低、反應變慢，嚴重點的，長期失眠還會造成死亡，連續幾天到幾個星期的睡眠缺乏(sleep deprivation)可以殺死老鼠和果蠅。大家都知道睡眠很重要，沒睡覺會精神不濟，但睡覺真正的功能是什麼呢？

羅徹斯特大學醫學中心(University of Rochester Medical Center, URMC)的神經學家 Maiken Nedergaard 和他的研究團隊在 2012 年的時候在 Sci Transl Med 發表了一篇洗腦的研究，顯示大腦中腦脊髓液(cerebrospinal fluid, CSF)會經由膠淋巴系統(glymphatic system)把大腦的垃圾清掃掉。

隔年，他們發現大腦是在睡覺的時候洗腦，而且在睡覺時清洗掉阿茲海默症致病蛋白 Aβ 的速度是清醒時的兩倍。

不過，2024 年的時候，英國倫敦帝國大學(Imperial College London)的研究團隊在 Nature Neuroscience 發表了一篇研究反駁了這個論點，在他們的老鼠實驗中，大腦在清醒的時候， 洗腦的速度比睡覺時快。

其實之前已有不少研究探討大腦是怎麼進行洗腦的，包括血管在擴張和收縮的時候會促使周圍的液體流動，使其可以把垃圾運送出大腦，不過詳細的機制還不清楚，例如為什麼睡覺的時候大腦血管會有特定的擴張和收縮模式，這個真的會使洗腦比較有效率嗎？

然後！Nedergaard 和他的團隊最近又發表了一篇研究說明洗腦的機制外，還發現安眠藥會阻礙洗腦。


Figure: M Nedergaard, Science 2013 [3]

大腦內的清掃系統

動物的身體是由細胞組成的，細胞在工作的時候會產生大量的代謝物(metabolic products/waste)，這些代謝物（或稱垃圾）是由淋巴系統從細胞帶走，送到肝臟去分解排出，但問題是腦部沒有淋巴系統，卻是個充滿腦神經細胞，工作量極大，會產生很多垃圾的地方，腦部的垃圾要怎麼清除呢？

2012 年的時候 Dr. Nedergaard 和他的夥伴 Dr. Iliff 先發表了一篇論文在 Sci Trans Med [1]，他們的研究顯示大腦是靠腦脊髓液(cerebrospinal fluid, CSF)把腦部的垃圾帶走的，CSF 經由動脈周邊的空間(para-arterial space)進入腦部，para-arterial space 是動脈和其中一種腦細胞 glia (astrocytes) 之間的空間。CSF 進入腦部之後會沿著動脈流到大腦各處，再經由 glia 細胞膜中的通道蛋白 AQP4 (auqaporin-4) 流出 para-arterial space，深入到細胞間清洗、和組織間液(interstitial fluid, ISF)交換、帶走垃圾，然後再流進 glia 和靜脈之間的空隙 para-venous space（上圖），沿著靜脈流到頸部，進入淋巴系統，跟其他身體部位產生的垃圾一起被送到肝臟。

這個腦部清洗系統因為是立基於腦細胞的 glia，所以取名為 glymphatic system。由於這個清洗的大動作需要耗費很多精力，Dr. Nedergaard 和他的夥伴就想啦，腦部應該沒辦法同時工作（思考或指揮其他動作）和清洗，大腦清醒的時候要工作，那大清掃是不是利用睡覺休息的時候呢？

大腦在睡覺時進行清洗

在這篇刊在《Science》的研究中，作者 Xie 花了兩年的時間訓練老鼠睡覺，然後用 two-photon imaging 觀察 CSF 在腦內的流動狀況，看是不是 CSF 的流動在清醒時和睡覺時有什麼不同。首先他把綠色螢光顯劑 FITC-dextran 注射到睡覺的老鼠腦中的 CSF，然後在接下了的半個小時裡紀錄 FITC 在腦內的流動情形，接著輕點老鼠的尾巴把牠叫醒，十五分鐘後再注入紅色螢光顯劑 Texas-red，同樣紀錄流動情形。結果他們發現，在睡覺的時候，FITC 大量流動在動脈周邊，進入到細胞間隙，但老鼠醒了之後才注入的 Texas-red 並沒有流動，跟 FITC 的流動面積比起來少了 95%。在另一個實驗中，他們把 FITC 注入清醒的老鼠腦內 CSF，同樣在接下來的半個小時內紀錄其流動情形，接著用 ketamine/xylazine 麻醉老鼠，十五分鐘後注入 Texas-red，觀察它的流動情形，他們發現在醒的時候 FITC 幾乎沒有流動，但麻醉後才注入的 Texas-red 大量流動，進入到細胞層，流動面積和自然睡覺時差不多。

是什麼造成清醒時和睡覺時 CSF 的流動差異呢？作者們想了，會不會是細胞之間的空隙(interstitial space)大小不同呢？清醒時細胞間隙比較小，造成 CSF 流動的阻力，所以流比較慢，睡著時空隙比較大，CSF 也就流動比較快。他們用了一種叫 TMA (tetramethyl-ammonium)的技術測量細胞間的流動空間，結果發現清醒時腦部間隙容量(interstitial space volume)只有 14%，睡著時則增大到 23.4%，他們也比較了麻醉時的情形，發現清醒時是 13.6%，麻醉後是 22.7%，跟清醒時相比增加了 60%。


Figure: S Herculano-Houzel, Science 2013 [4]

睡覺時的清洗活動可清掉阿茲海默症的致病因子 Aβ

很多神經性疾病，例如阿茲海默症(Alzheimer's Disease)或是帕金森氏症(Parkinson's Disease)，是由於蛋白結塊堆積在腦部造成的，阿茲海默症主要是因為 β-amyloid (Aβ)和 tau 堆積造成腦細胞死亡。在之前的研究中，Nedergaard 和 Iliff 發現 glymphatic system 能清洗掉 65% 被標記後注入到老鼠腦中的 Aβ [1]，於是他們在這次的研究中測試睡著和清醒時 Aβ 被清洗掉的速度有什麼差別，結果發現睡覺時清洗掉 Aβ 的速度是清醒時的兩倍。

現在知道腦部是在睡著時清洗腦中廢物，而且睡覺時清洗比較快是因為腦細胞間隙(interstitial space)變大的緣故，那是什麼控制清醒和睡著時的開關呢？是什麼機制能讓大腦知道「現在是睡覺時間，可以開始清洗了」呢？由上面的實驗知道，麻醉也可以造成和睡覺一樣的效果，表示腦部大清洗不是由生理時鐘控制的，而是單純由「醒」和「睡」來控制。

正腎上腺素調控洗腦頻率

之前有研究顯示正腎上腺素傳遞系統(noradrenergic signaling)處理清醒時的意識狀態，於是他們想確定是不是這個機制控制細胞間隙的大小，進而影響 CSF 流動。他們先把綠色顯劑 FITC 注入清醒老鼠的腦中，三十分鐘後再慢慢把抑制 noradrenergic signaling 的藥(adrenergic antagonists)送進去，持續約十五分鐘，緊接著再注入紅色顯劑 Texas-red。

結果顯示接在腎上腺抑制劑後注入的 Texas-red 流動面積大大增加，甚至跟睡著時和麻醉時差不多。皮質電掃描 ECoG (electrocorticography)顯示腎上腺抑制劑會使腦部進入類睡眠狀態，而 TMA 紀錄也顯示在注入抑制劑後，細胞間隙榮容量(interstitial space volume)由 14.3% 增加到 22.6%，表示正腎上腺傳遞機制不只控制了腦神經細胞的活動，也控制 interstitial space volume。

他們於 2022 年發表的研究也顯示老鼠腦中的神經傳導物質正腎上腺素(norepinephrine, aka noradrenaline)會刺激血管收縮，而藍斑核(locus coeruleus, LC)神經元釋出正腎上腺素的頻率大概每 50 秒一次，造成血液有規律的往前流動。

安眠藥會阻礙洗腦

他們最近的研究是直接把電極植入老鼠腦中測量腦部活動還有血流狀況，雖然老鼠頭部會需要連結傳輸線，但牠們還是可以在自然的情況下睡著。

他們將螢光試劑注入老鼠的腦脊髓液中以觀察它的流動，發現當老鼠的睡眠在非快速動眼期(Non-REM sleep)的時候，螢光試劑也會隨著正腎上腺素有規律的波動。為了確認是血管的脈動促使腦脊髓液的流動，他們刺激老鼠的腦部，使它從每 50 秒釋放出正腎上腺素變成每 10 秒就釋放正腎上腺素，然後觀察腦脊髓液的流動，發現腦脊髓液會更深入正腎上腺素釋放區塊的附近，表示腦脊髓液的流動有被加強了。

除此之外，他們也測試了安眠藥 zolpidem（原廠藥包括台灣的熱門安眠藥史蒂諾斯 Stilnox)，發現安眠藥會減少正腎上腺素釋放，使腦脊髓液無法深入腦中的縫隙進行清洗。

註：屬於 zolpidem 的安眠藥除了史蒂諾斯外，還有 Ambien CR, Edluar, Zolpimist, Intermezzo。

結論

非快速動眼(NREM)睡眠時，大腦會規律的釋放正腎上腺素，促使血管有規律的緩慢舒縮(vasomotion)，這個收縮調控著血液和腦脊髓液的體積變化，促使它們流動，進而達到清洗大腦的目的，而安眠藥則會阻礙正腎上腺素釋放和清洗大腦。

心得

之前還想說失眠的人如果想讓大腦可以進行清洗，似乎不得不使用安眠藥，現在看來反而有反效果，還是想辦法自然睡著好了。😂（或是看其他種類的安眠藥是否不會有反效果？）


作者之前也有在 TED 演講喔，有興趣可以看看。

這個研究告訴我們，睡眠是很重要的，大腦要睡覺才能夠清洗掉細胞工作產生的垃圾，不讓它們累積在腦中造成致病因子。而不管是哪種睡，只要大腦進入睡眠狀態，就會開始洗腦的動作。所以呢，不管早睡晚睡，有時間就睡覺，絕對是 Z > B der。


相關文章：大腦內的淋巴系統、睡覺的時候如何洗腦？



References

1. JJ Iliff et al, A Paravascular Pathway Facilitates CSF Flow Through the Brain Parenchyma and the Clearance of Interstitial Solutes, Including Amyloid β. Sci Transl Med (2012) DOI: 10.1126/scitranslmed.3003748

2. M Nedergaard. Garbage Truck of the Brain. Science Perspectives (2013)

3. Xie et al, Sleep Drives Metabolite Clearance from the Adult Brain. Science (2013) DOI: 10.1126/science.1241224

4. S Herculano-Houzel. Sleep It Out. Science Perspectives (2013)

5. E Underwood. Sleep: The Brain's Housekeeper? Science News&Analysis (2013)
Web version: Sleep: The Ultimate Brainwasher?

6. C Kjaerby, M Andersen, N Hauglund et al. Memory-enhancing properties of sleep depend on the oscillatory amplitude of norepinephrine. Nat Neurosci (2022) DOI: 10.1038/s41593-022-01102-9

7. NL Hauglund, M Andersen, K Tokarska et al. Norepinephrine-mediated slow vasomotion drives glymphatic clearance during sleep. Cell (2025) DOI: 10.1016/j.cell.2024.11.027