能量飲料可以延緩老化的秘密：牛磺酸

大家有在喝能量飲料嗎？

我自己是沒喝過啦！不過看到這篇新聞的標題說能量飲量讓老鼠比較長壽又健康，好奇就研究了一下。

能量飲料之所以有這個功效，是因為它裡面的牛黃酸(taurine)。


雖然能量飲料裡含有可延緩老化的牛磺酸，但它的糖分也很高，喝太多也不好，等於喝進去很多糖。

什麼是牛磺酸？

牛磺酸是一種氨基酸，和其他氨基酸不同的地方在於它的結構裡有 sulfonic acid 和 β-amine。大部分的植物幾乎沒有硫磺酸，但它佔了動物體動的 0.1%。人類在幼年時，如果牛磺酸的攝取量不足，身體也會自己合成硫磺酸以幫助發育，因此它也是半必需(semi-essential)氨基酸。小型的牛磺酸臨床試驗顯示，成年人補充牛磺酸有助於改善代謝和發炎疾病。

牛磺酸的另一個被研究較多機制的是其抗氧化的能力，雖然它清除活性氧類(reactive oxygen species, ROS)的能力很差，但卻可以透過把次氯酸(hypochlorite)轉化爲 N-chlorotaurine 來去掉它的毒性，而且 N-Chlorotaurine 在人類和老鼠身上有抗發炎和促進抗氧化酵素表現的功用。

牛磺酸會隨著年齡增長而減少

不過，雖然牛磺酸的功用不少，但它隨著年齡的增長下降的很快，老鼠在 56 週大的時候，牛磺酸跟四個禮拜大時大概降了 66%，15 歲的猴子比五歲猴子低了 85%，人類在 60 歲時體內的牛磺酸跟五歲時比也下降了超過 80%。

為什麼隨著年齡越長，牛磺酸會漸漸減少？可能的原因之一是熱量攝取或飲食習觀的改變。不過，健康年輕人如果長期吃素，體內的牛磺酸也不過降低 20%，因此老年人會下降 80% 有可能是因為身體無法再自行合成牛磺酸。根據之前的老鼠實驗，大部分的牛磺酸是在肝臟裡合成，且隨著年齡增長，肝臟合成的牛磺酸量會降低。不過，合成牛磺酸的最後一個步驟需要 flavin-containing monooxygenase 1 (FMO1) 把亞牛磺酸(hypotaurine)轉換成牛磺酸，而人類肝臟裡並沒有這個酵素，因此可能是發生在別的細胞組織。

哪些食物裡有牛磺酸

很多食物裡都有牛磺酸，但海鮮類的含量比較高。

牛磺酸可以改善健康和延長壽命

年老時大量下降的牛磺酸如果對健康有所影響，那適時的補充是否有預防和改善的效果？它的功用除了上述的以外，也有不少研究在探討它對健康和壽命的影響，包括動物實驗和人類實驗。

在老鼠實驗中，研究人員讓老鼠從十四個月大時開始每天早上十點吃一次的牛磺酸(1000 mg/kg，相當於一個人飲用三至六罐的某品牌能量飲料的含量，但還是低於人體的最高安全攝取量)，一直吃到往生。他們發現，吃牛磺酸的老鼠的壽命長了約 10%-12%，母鼠的壽命比較長。另外，老鼠的體脂肪也低很多，經過深入分析，發現牠們雖然運動量比較低，但是能量消耗比較高外，骨質密度和肌力也比較高，老年焦慮比較低，整體的健康狀況都比較好。

牛磺酸在猴子身上也有類似的效果，中年猴子(相當於 45 至 50 歲的人類)在吃了牛磺酸六個月後，體脂肪和血糖都比沒吃的低外，脊椎和腿的骨頭密度也增加了。

另外，一個英國的健康研究也發現血液裡牛磺酸和亞牛磺酸(hypotaurine)較高的人，BMI 較低，腰比較細，也比較少鮪魚肚。除此之外，血糖比較低，糖尿病也比較少。

總之，整體來說，在老鼠、猴子和人類實驗裡觀察到的，牛黃酸讓整體的健康狀況較好：

1. 壽命比較長
2. 肌力較好
3. 血糖較穩定
4. 發炎狀況較少
5. 老年焦慮較少

作者表示，牛磺酸雖然可以減緩老化，但無法逆轉老化造成的損害。他還強調，這篇研究並沒有能量飲料公司或健康食品公司贊助。


用聽的 Podcast：科學亂講 萬能牛磺酸 vs 地底開花結果的新種棕櫚


Articles:

Amino acid in energy drinks makes mice live longer and healthier | Science | AAAS

Taurine, energy drinks, and neuroendocrine effects | Cleveland Clinic Journal of Medicine

Papers:

J McGaunn & JA Baur. Taurine linked with healthy aging: Reversing age-associated taurine loss improves mouse longevity and monkey health. Science (2023) DOI: 10.1126/science.adi3025

P Singh, K Gollapalli, S Mangiola et al. Taurine deficiency as a driver of aging. Science (2023) DOI: 10.1126/science.abn9257

讓你返老還童的山中因子

一直以來，老化都被認為是因為基因改變造成的，而這改變主要是基因突變，基因因爲突變而無法表現，進而造成細胞組織和器官的衰竭。不過，近幾年開始，有越來越多研究顯示，事情牟那泥甘單。有學者發現，有些突變率很高的人類和老鼠變並沒有很早就出現老化的現象，而很多老化的細胞又幾乎沒有突變，表示突變並不是造成老化的原因，於是有些人就開始懷疑起其他的原因。在一堆可能的原因中，有一個便是表觀遺傳變化(epigenetic changes)，也就是之前很受著注目的表觀遺傳學(epigenetics)。當 DNA 或是組蛋白(histones)被標記，例如 methylation 或 acetylation，就會影響基因的表現。在 1990s 年代末至 2000s 年代初，哈佛大學的 David Sinclair 實驗室發現在酵母菌或人類身上，老化都會伴隨著表觀遺傳變化，但都無法確認兩者之間的關係，直到今年這篇研究。

Sinclair 和他的研究團隊們認為生物會老化是因為不停地喪失表觀遺傳標記(epigenetic markers)，在細胞不停地修復 DNA 的過程中，這些標記被降解了。為了測試這個理論是不是對的，他們基因改造了老鼠，使切割 DNA 的酵素表現可以被泰莫西芬(tamoxifen)控制，他們稱這株老鼠為 ICE (inducible changes to the epigenome)。當 ICE 老鼠被給予泰莫西芬的時候，就會啟動酵素，使它切割染色體，造成大量的斷口(DSB, doouble strand break)，模擬細胞每天可能會遭遇的事，例如被陽光照射或是化學物質對 DNA 造成的損害，然後這些斷口又被細胞內的自然機制修復，在不斷的切割修復後，隨之而來的就是 DNA methylation 被改變了，他們認爲這就是是造成老化的主因。

平常老鼠的壽命大概兩年半，相較於要兩年左右才老化的老鼠，ICE 老鼠在六個月之後就出現老化現象，包括掉毛和掉色，表示他們的理論是對，控制老化的是這些標記。剛開始在 DNA 被切割的時候，表觀遺傳因子會停下調節基因表現的工作去幫助修復，然後再回到原來的工作崗位，但時間久了以後，Sinclair 他們發現這些因子被大量的切割分心了，它們修復了 DNA 後並沒有回去，於是這些用來調節表現的標記就漸漸消失了，例如很多原本標記 DNA 的 methyl group 不見了。

不過呢，這一切似乎是可以被恢復的。

還記得因為 iPSC 研究而獲得諾貝爾獎的日本京都大學教授山中伸彌嗎？他發現四個 transcription factors (Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc) 可以把分化後的細胞重新設定(reprogram)，使它變回多能性幹細胞。這四個 TFs 又被稱為山中因子。



相關文章：山中伸彌的 iPS cells

在山中伸彌得到諾貝爾獎的十年之後，美國聖地牙哥的生技公司 Rejuvenate Bio 和 Sinclair 團隊利用山中因子讓老鼠返老還童。

之前已有研究發現，表現山中因子的基改老鼠在成年的時候有出現返老還童的現象。

Sinclair 團隊的這篇研究除了確認老化是因為表觀遺傳標記喪失而造成的之外，他們還想知道這些標記是否可以恢復，便利用 AAV 運送其中三個因子(OCT4, SOX2 和 KLF4，合稱為 OSK)送進老鼠體內，結果的確有些標記被恢復了，ICE 老鼠的器官和組織又回到年輕的狀態惹。不過，OSK 是怎麼做到的？他們目前還不清楚，可能是帶著染色體坐了時光機回去了吧！（誤）

以前曾和 Sinclair 團隊合作過的 Rejuvenate Bio 則想進一步了解是否未來可以應用在人類身上，也是利用 AAV 運送 OSK 進老年老鼠(124 週老)體內，結果這些老鼠又多活了十八個禮拜，相較之下控制組只多活了九個禮拜。雖然有些研究顯示山中因子可能會致癌，但公司表示他們未發現有什麼不良副作用。


Articles:

Science / Two research teams reverse signs of aging in mice (2023)

Harvard Medical School / Loss of Epigenetic Information Can Drive Aging, Restoration Can Reverse It


Publication:

J Yang et al, Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging. Cell (2023)

CC Macip et al, Gene Therapy Mediated Partial Reprogramming Extends Lifespan and Reverses Age-Related Changes in Aged Mice. bioRxiv (2023)

衰老細胞是什麼？消滅它可以延長壽命嗎？

細胞衰老(cellular senescence)有幾個過程，先是細胞不再進入正常的循環(cell cycle)和分裂，然後釋放出一些物質吸引免疫細胞前來清除，稱為 SASP (senescence-associated secretory phenotype)，進而使細胞組織可以重組(tissue remodelling)，而怎樣會使細胞進入衰老狀態呢？最常見的是 DNA 受損反應(DNA damage response)，引起的原因包括有 oxidative stress 等等。不過，並不是所有的衰老細胞都能被清除，當免疫系統不夠力的時候，沒被清除掉的衰老細胞會慢慢堆積，之後可能會引起癌症或其他疾病，目前也被認為是老化(aging)的原因之一。


Figure / 細胞衰老 (Muñoz-Espín & Serrano, Nature Reviews 2014; doi: 10.1038/nrm3823)

在之前的老鼠實驗中，科學家把一些衰老細胞植入四個月大的年輕老鼠體內看看衰老細胞是否會影響生理功能，結果值日兩週後，老鼠的體能開始出現衰退的狀況，例如走路變慢，而且無法走太久。不過當他們把殺死衰老細胞的藥物(senolytics)給老鼠服用三天之後，老鼠的衰老症狀便減緩了。他們用的 senolytics 分別為治療血癌(leukemia)的 dasatinib 和槲皮素(quercetin)，槲皮素是蔬果內的一種黃烷醇(flavanol)，兩者並用合稱為 D+Q。除此之外，他們也試驗在 20 個月大的老年老鼠身上，結果這些老鼠在服用了抗衰老藥物後，老化的現象減輕了，走路比較快、比較久外，每日的活動力也增加了。最後，他們試驗在一年到 27 個月大、非常老的老鼠身上，每兩個禮拜一次的 D+Q 治療後，老鼠的存活率比沒治療的老鼠增加惹 36%。

之後，研究團隊把 D+Q 治療試驗在人類上，這個臨床研究裡的十四位病患都有輕中度的特發性肺部纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)，肺部堆積了衰老細胞，研究主持人 Dr. Kirkland 給他們用來殺死衰老細胞的藥物(senolytics)，療程為三週共九劑，看是否能夠改善因為衰老細胞造成的行動不便等等，試驗結果顯示治療效果比他們預期的好，病患的行動能力改善，肺部功能也沒有惡化。



Articles:

Science Alert / Experimental Anti-Aging Treatment That Kills Old Cells Has Passed First Human Trial (Feb 2019)

MIT Technology Review / A cell-killing strategy to slow aging passed its first test this year (Feb 2019)

NIH / Senolytic drugs reverse damage caused by senescent cells in mice (July 2018)


Publications:

JN Justice et al, Senolytics in idiopathic pulmonary fibrosis: Results from a first-in-human, open-label, pilot study. EBioMedicine (2019)

M Xu et al, Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nature Medicine (2018)

JM van Deursen, The role of senescent cells in ageing. Nature (2014)

D Muñoz-Espín & M Serrano, Cellular senescence: from physiology to pathology. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2014)

A Hernandez-Segura et al, Hallmarks of Cellular Senescence. Trends in Cell Biology (2018)

研發中的阿茲罕默症藥物顯示有抗老效果

去年 Salk Institute 發表了一篇研究說他們發現三個研發中的阿茲罕默症藥物有抗老的功效，這三個合成物質是 CMS121, CAD31 和 J147。研究團隊先從植物中的兩個物質著手，分別為蔬果內的黃酮醇(flavonol) fisetin 和薑黃(turmeric)內的薑黃素(curcumin)，然後再從這兩者個結構合成出相似的這三個化學物質，CMS121 是由 fisetin 衍化而來，J147 和 CAD31 則是由薑黃素衍化而來。研究團隊測試它們的抗老功效，是否符合抗老話的標準：可以保護大腦免於受到老化所造成的傷害、可以改善各種神經性疾病或老化等現象，而且可以降低或減緩老化造成的的生理上或分子上的感變。結果顯示這五樣都符合標準，屬於 geroneurprotectors (GNPs)。

之後他們把 CMS121 和 J147 試驗在老鼠身上，研究結果於上個月發表，顯示這兩個物質有抗老化效果。他們用老化很快的基轉老鼠 SAMP8 (senescence-accelerated mouse prone 8) 上去試驗，這株老鼠出現老化的現象比平常老鼠快，例如喪失活動力、學習能力和記憶力退化，且死亡年齡也比較早。除此之外，這些老鼠在四個月到一年大的時候，海馬迴中的 Aβ 量便開始增加。


Figure / Model of the influence of mitochondrial dynamics on aging (AY Seo et al, JCS 2010; doi: 10.1242/jcs.070490)

CMS121 的目標蛋白尚不知道，J147 則是作用在 ATP synthase，在老鼠九個月大的時候給藥，相當於人類的中老年時期，然後在四個月後測試老鼠的記憶力衰退情況和檢測老化的幾個 biomarkers。他們發現，不管在細胞實驗中還是老鼠實驗中，這兩個物質改變了一些參與在 ETC (electron transport chain) 和 TCA cycle (aka Krebs cycle) 裡的基因表現量，例如它們抑制 ACC1 (acetyl-CoA carboxylase 1)，進而造成 acetyl-CoA 增加，使細胞的代謝機制可以正常運作，維持好粒線體的功能有 neuroprotective 的作用。另外，接受 CMS121 或 J147 的老鼠在記憶力和認知力任務上的表現比較好。



Articles:

Salk News / Researchers report new methods to identify Alzheimer’s drug candidates that have anti-aging properties (Nov 2018)

Salk News / Alzheimer’s drug candidates reverse broader aging, study shows (Dec 2019)


Papers:

A Currais et al, Elevating acetyl-CoA levels reduces aspects of brain aging. eLife (2019)

D Schubert et al, Geroneuroprotectors: Effective Geroprotectors for the Brain. Trends Pharmacol Sci (2018)

DA Butterfield & HF Poon, The senescence-accelerated prone mouse (SAMP8): a model of age-related cognitive decline with relevance to alterations of the gene expression and protein abnormalities in Alzheimer's disease. Exp Gerontol (2005) 

狗的年齡新算法

要怎麼把狗的年紀換算成人類的年紀？

記得以前學到的是把狗的年齡乘以七，就是人類的年紀，例如狗的兩歲相當於人類的十四歲。不過呢，最近這一篇研究提供了一個新的算法，這個算法是由 DNA methylation 的程度衍化而來的。

UCSD 的基因學家 Trey Ideker 和他的同事們分析了一百多隻拉布拉多的 DNA methylation 的情況，從四週大到十六歲，發現人類和狗的 methylation 情況都和年齡相關，尤其在某些和發育(development)相關的基因上，DNA methlyation 的情況隨著老化而改變。當把年輕狗和年輕人或是老狗和老人的 methylation 相比較後，發現年輕狗和年輕人的 methylation 程度相似、老狗和老人的相似，而且也符合生理發展上的特徵，例如七週大的小狗和九個月大的嬰兒在 methylation 的程度上相似，而兩者在生理上也都處於正要長牙的階段。

他們由分析的結果得出了一個新的算式，這個算式符合了拉布拉多和人類的平均壽命：拉布拉多的十二歲和人類的七十歲。
canine’s human age = 16 ln(dog age) + 31

也就是狗的一歲，換成人的話就是 31 歲。
canine's human age = 16 * ln(1) + 31 = 16 * 0 + 31 = 31

Dog --> Human
1 --> 31
2 --> 42.1
3 --> 48.6
4 --> 53.2
5 --> 56.8
6 --> 59.7
7 --> 62.1
8 --> 64.3
9 --> 66.2
10 --> 67.8
11 --> 69.4
12 --> 70.8
13 --> 72
14 --> 73.2
15 --> 74.3

目前這個研究團隊有一個新的計劃 Dog Aging Project，是研究狗的老化，包括除了拉布拉多以外的品種，如果有養狗人士有興趣，可以和他們合作，把狗的口水寄給他們研究。



Article:
Science / Here’s a better way to convert dog years to human years, scientists say (Nov 2019)


Paper:
T Wang et al, Quantitative translation of dog-to-human aging by conserved remodeling of epigenetic networks. bioRxiv (2019)

下視丘也和老化有關

hypothalamus (腦下視丘)跟老化也有關？！

腦部下視丘的功能是生產賀爾蒙、管理體溫、血液濃度和一些生理狀態等等，但是隨著身體的老化，它會開始發炎，美國紐約 Albert Einstein College of Medicine 的神經內分泌學家 Dr. Dongsheng Cai 和其團隊在四年前發現阻止腦下視丘發炎的話，可以延緩老鼠身體上的衰退，並且也延長了牠的壽命，而他們發表在這期 Nature 的研究顯示了腦下視丘對老化的影響在於它的幹細胞。

之前有研究顯示，成人腦部仍有神經幹細胞(neural stem/progenitor cells, NSCs)，例如在海馬迴(hippocampus)和腦室下區(subventricular zone)，最近則發現下視丘也有 NSCs。Dr. Cai 他們發現隨著老鼠進入中年期(11-16 個月大)，下視丘的幹細胞數量會因為死亡而大幅下降，到老年時(22 個月大或更老)則幾乎消失殆盡。為了測試下視丘幹細胞的喪失是否會加速老化，他們利用病毒和藥物(Ganciclovir, GCV)殺死約 70% 的幹細胞，結果發現老鼠的壽命少惹 8%，連帶著記憶力和身體協調力、耐受力也跟著衰退，行為上的表現則是對外界事物的興趣減少了。接著，他們反方向測試，在中年老鼠的腦中注射進新生幼鼠的下視丘幹細胞或其他種類的腦細胞。四個月後，被注射下視丘幹細胞的老鼠比被注射其他種細胞的老鼠多活惹 10%，他們的體能和心智也退化得比較少。

他們懷疑這一切和 microRNAs 有關，因為幹細胞會生產 microRNAs，然後把它收在 exosomes，再由 exosomes 把 microRNAs 釋放到腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)。他們發現中年老鼠的 CSF 中含有的 microRNAs 顯著下降，而當他們把年輕老鼠腦下視丘幹細胞中含有大量 microRNAs 的 exosomes 抽取出來，然後注射到中年老鼠下視丘中後，老鼠的老化現象減緩了。以上結果顯示，老鼠的抗老現象也可以透過腦下視丘幹細胞中的 microRNAs 去控制，只是這其中的機制還需要再深入研究。


Articles:

Science / The breakdown of this brain region may accelerate aging (2017)

Nature / Brain’s stem cells slow ageing in mice (2017)


Paper:

Y Zhang et al, Hypothalamic stem cells control ageing speed partly through exosomal miRNAs. Nature (2017)