癌細胞如何操控粒線體？竊取能量並摧毀免疫的雙重機制

最新發表在 Nature 的兩篇研究發現癌細胞不僅會從神經元竊取健康粒線體來增強其轉移與生長能力，甚至還能將自身損壞的粒線體轉移給免疫 T 細胞，讓它喪失免疫功能。這一系列發現顯示了癌細胞如何精準操控粒線體，在腫瘤微環境中取得生存優勢。

粒線體在癌症中的雙重角色

粒線體是細胞的能量工廠，負責產生ATP，對細胞的生存至關重要。粒線體功能失調會導致能量短缺和過多的氧化物(ROS)積累，損害細胞。過去的研究已知，靠近神經的腫瘤生長速度更快，且細胞之間能夠相互轉移粒線體，例如星狀膠質細胞會將轉移粒線體給受損的神經元，幫助它存活。不過，癌細胞與神經元、免疫細胞之間是否存在粒線體交換，一直是個未解之謎。

神經元為癌細胞供能：粒線體轉移增強轉移性

Mitchell Cancer Institute 的研究團隊透過綠螢光蛋白 eGFP 和自己開發的 MitoTRACER 去標記和追蹤粒線體的動向，發現粒線體的確會在神經元和癌細胞之間轉移。由於 eGFP 在進入接收的細胞後，亮度會掉很多，所以他們開發可以永久標記粒線體轉移的 MitoTRACER，被紅螢光蛋白 mCherry 的癌細胞在接受了神經細胞轉移過來的粒線體後，mCherry 會被移除，並會永久表現 eGFP。

▫️ 增強癌細胞代謝：與神經元共同培養後，癌細胞的粒線體呼吸率顯著提高。有趣的是，與癌細胞一起培養的神經元，其粒線體量也大幅增加。

▫️ 粒線體的轉移途徑：癌細胞和神經元之間的通道：當他們用螢光蛋白 eGFP 去標記神經元的粒線體，然後將它和將乳癌細胞培養在一起，結果發現神經元和癌細胞之間會形成一個奈米通道(tunnelling nanotube)，神經元的粒線體會穿過那個通道跑到乳癌細胞中。

他們也基因改造了老鼠，使牠肚子脂肪裡的神經元也帶有 eGFP 標記的粒線體，然後再把癌細胞打進脂肪中。三個禮拜後，有些癌細胞出現了螢光粒線體。

▫️ 功能恢復與增生：粒線體恢復缺陷癌細胞功能：當他們基改癌細胞，使它們缺少粒線體，讓他們不會分裂，耗氧量也很低，表示代謝有問題。不過，把它們和神經細胞一起培養五天後，這些癌細胞就恢復代謝功能了，也開始增生，表示它們可能從附近的神經細胞中獲得了功能正常的粒線體。

在老鼠和人類身上也觀察到粒線體轉移對癌症的影響：

• 在老鼠身上：他們利用 MitoTRACER 追蹤在老鼠體內的粒線體動向，發現雖然原位瘤中只有約 5% 的癌細胞獲得了神經細胞的粒線體，但在轉移到肺部和腦部的癌細胞中，粒線體的比例例分別飆升至 27% 和 46%。也就是說，粒線體轉移大幅增加了癌細胞的轉移能力。
• 在人體身上：分析人類前列腺腫瘤組織樣本也發現，越靠近神經的癌細胞，其粒線體的含量也越多。

癌細胞將突變粒線體轉移給免疫 T 細胞以癱瘓其功能

癌細胞本身常帶有突變的粒線體 DNA (mtDNA)，這會損害其能量生成。不只如此，在腫瘤微環境中，免疫 T 細胞內的粒線體也有功能失調，而這是導致 T 細胞耗竭、無法有效攻擊癌細胞的關鍵。不過，T 細胞的中粒線體會什麼會功能失調？

日本岐阜癌症研究中心的研究團隊從 12 名不同癌症類型的患者身上採集了腫瘤浸潤淋巴細胞的 T 細胞(Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs)，分析它們的粒線體 DNA (mtDNA)。除此之外，他們也用 MitoDsRed 去標記癌細胞的粒線體，也用 MitoTracker Green 去標示免疫 T 細胞的粒線體，藉以追蹤它們的動向。

▫️ 共享的粒線體突變：在 12 名患者中，有 5 名的 TILs 中被檢測到 mtDNA 突變，其中三位的 TILs 和癌細胞帶有相同的 mtDNA 突變。

▫️ 粒線體的單向轉移：癌細胞和 T 細胞在共同培養超過 24 小時後，免疫 T 細胞內出現了紅色螢光，表示癌細胞的確把自己的粒線體轉移給了免疫 T 細胞。

▫️ 完全取代：癌細胞和 T 細胞在共同培養 15 天後，部分 T 細胞內的粒線逐漸消失，被來自癌細胞的粒線體完全取代，也就是同質性替換(Replacement to Homoplasmy)。

粒線體轉移的秘密通道

他們用藥物來檢測粒線體是怎麼被轉移的，發現有兩個方式：

1. 奈米通道(Tunnelling Nanotubes, TNTs)：用藥物抑制奈米通道的形成，或使用物理隔板阻止細胞直接接觸，都能大幅減少粒線體的轉移，顯示透過 TNTs 進行的直接細胞接觸是主要途徑之一。
2. 細胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)：使用能阻斷 EVs 釋放的藥物，同樣能顯著減少轉移。另外，即便阻止了細胞間的直接接觸，藥物仍然讓轉移率變更低，他們也從純化出的 EVs 中發現了粒線體蛋白，顯示細胞外囊泡確實能攜帶粒線體。

粒線體失調的影響：為何免疫療法會失效？

免疫 T 細胞在接收了來自癌細胞的、帶有突變的粒線體後，其功能變被破壞了，包括新陳代謝失調、提早衰老、無法形成長期記憶，以及無法被活化以進行攻擊癌細胞的任務。

• 老鼠模型：在 T 細胞粒線體功能缺陷的老鼠中，PD-1 抑制劑的療效明顯減弱了。即使接受 PD-1 抑制劑治療，這些老鼠也無分像正常老鼠一樣增加具有攻擊力的 T 細胞。
• 人類臨床數據：腫瘤中帶有 mtDNA 突變的皮膚癌和肺癌患者(melanoma, NSCLC)在接受 PD-1 抑制劑治療後，其無惡化存活期(progression-free survival)和總體存活期(overall survival)都比沒有 mtDNA 突變的患者要短。

結論

總結來說，癌細胞展現了令人驚訝的精密策略：一方面從神經元竊取健康的粒線體來助長自身擴散，另一方面又將受損的粒線體轉移給T細胞，以摧毀免疫防線。這也太邪惡了吧！

這一發現也直接解釋了臨床上的難題。

由於健康的T細胞是 PD-1 抑制劑等免疫療法成功的基礎，癌細胞對 T 細胞粒線體的破壞，無疑是削弱免疫療效、導致治療失敗的關鍵因素之一。



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Articles:

Nature | Cells are swapping their mitochondria. What does this mean for our health?

Nature | Mitochondrial swap from cancer to immune cells thwarts anti-tumour defences

Tumours may get supercharged by acquiring powerhouses of nerve cells | Science | AAAS


Publications:

G Hoover, S Gilbert, Curley, O. et al. Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis. Nature (2025) DOI: 10.1038/s41586-025-09176-8

H Ikeda, K Kawasei, T Nish et al. Immune evasion through mitochondrial transfer in the tumour microenvironment. Nature (2025) DOI: 10.1038/s41586-024-08439-0

大象較少得到癌症的秘密

癌症是由於某些基因突變造成的，人體的免疫系統是很嚴謹的防禦機制，要得到癌症需要好幾個癌症相關基因突變，但每個突變都有機制把關，需要所有的把關都失能，才會演變成癌症。其中一個把關是 TP53，一個表現 tumour suppressor, p53 的基因。

佩托悖論(Peto's paradox)

1977 年的時候，英國流行病學家 Richard Peto 提出一個理論：每次的細胞分裂都會有把突變帶入子細胞的風險，而其中有些突變可能會導致癌症。細胞分裂越多次，發展成癌症的機率也越高，而大型、長壽動物會比小型、短壽的動物進行更多次的細胞分裂。

因此，在其他條件相等的情況下，我們會預期大型、長壽動物，例如大象，得到癌症的風險比小型、短壽動物更高。但是，當 Peto 研究了一些動物的癌症發生率後，發現事實並非如此，這種看似反直覺的現象被稱為佩托悖論(Peto's paradox)。

然而，為什麼大象並沒有比人類更容易得到癌症呢？科學家想透過研究大象基因得知其不會得到癌症的秘密。

精子不宜高溫，但大象的睾丸很熱，怎麼辦？

哺乳動物的精子生成受溫度影響很大，即使溫度只是升高一點，也會讓精子的品質快速下降。而在哺乳動物中，頻繁的細胞增生需要比體溫低 2-4°C，例如老鼠的核心體溫為 36.6°C，其睾丸的溫度為 34°C，在 37°C 下產生的精子存活率很低，DNA 損壞的程度很高，而在 38°C 產生的精子會因為過多的突變而進入死亡(apoptosis)。由於溫度和健康精子之間的強烈關係，解釋了為什麼成熟的睾丸掉到陰囊中，吊在體外，因為這樣溫度比較低，宜產生健康精子。

但是，大象無法做到，牠沒有陰囊(scrotum)，睾丸位於體內深處，因此無法像其他動物一樣吊在外面散熱，而這個的影響就是睾丸的溫度會跟體溫一樣高。而且，因為大象的體型巨大，表面面積很大，皮膚又很厚，因此牠們的體溫偏高。大象最重要的散熱器是牠的耳朵，但是經過測量，非洲大草原上的大象耳垂處溫度可達 39°C，當牠微運動時，流經耳廓的血液溫度約為 40°C，而當牠爬斜坡時，溫度甚至會短暫升到 44°C。耳朵的溫度都可以這麼高了，核心體溫會有多高？牠們的精子處於危險之中啊。

大象有很多 TP53

由之前的研究已知，p53 蛋白可以偵測到在細胞分裂中損壞的 DNA，然後啟動維修機制，如果無法修好的話，就會讓細胞死掉(apoptosis)，進而阻止突變繼續發生。大多數的動物，包括人類只有一組表現 p53 蛋白的 TP53 基因，但是大象就有 20 組。你以為大象要那麼多 TP53 基因是為了要預防癌症嗎？最近牛津大學的生物學教授 Fritz Vollrath 發表了一篇論文，提出了 p53 和精子之間的關係，他認為大象會有那麽多個 TP53 基因並非用來抵抗癌症，而是穩定精子裡的 DNA。

在這個情形下，如果睾丸的溫度和體溫一樣高，便無法產生健康的精子，DNA 的損害程度也很高。這個時候，就要靠 p53 來進行 DNA 檢驗和修復了，如果無法修復，就要讓 DNA 受損的精子死掉，因此大量的 TP53 基因就可以大量的檢驗精子的 DNA，順帶的好處就是可以檢驗是否有致癌的突變。

至於為什麼大象沒有陰囊，睾丸在體內的原因，至今好像沒有一個定論。



Articles:

Too hot to handle: male elephant reproduction may link to cancer prevention

The Evolution of Testes


Papers:

Fritz Vollrath. Uncoupling elephant TP53 and cancer. Trends in Ecology & Evolution (2023) DOI: 10.1016/j.tree.2023.05.011

小心囉！研究發現美甲光療機可能會致癌

有水水們愛做凝膠美甲嗎？我看到這篇新聞的時候想說為什麼做個指甲需要用到 UV light，指甲油不就吹一吹就乾了嗎？孤狗了一下才知道原來 gel manicures 是凝膠美甲，之前也叫光療指甲，這就有好像聽過了。

加州大學聖地牙哥分校(UCSD)最近有篇研究顯示，用於照乾美甲凝膠的光療機，也就是美甲燈，可能會致癌 [2]。

美甲光療機

光療機是美甲沙龍的常見設備，目前常用的有兩種：UV 或 LED (light emitting diode)。UV 的話通常是用 300-410 nm，peak emission 為 375 nm。LED 的波長則通常是 375-425 nm，peak emission 為 385 nm。根據 Industry Statistics 的報告，2010-2011 年之間，有 87% 的美甲沙龍使用 UV 光療機。[1]


根據論文資料，他們用的光療機是 MelodySusie 54-W UV nail drying machine，產品資訊上寫該型號用的是 UVA (365 nm - 395 nm)。

該研究的主持人，也是 UCSD 的生物工程教授 Alexandrov 會想要研究美甲燈是因為某天他去看牙醫，邊等醫生叫他邊翻雜誌的時候，看到雜誌中有篇文章說有一位年輕選美小姐的手指被診斷出一種罕見的皮膚癌。他覺得很奇怪，就開始研究相關報告，然後注意到醫學報告中有很多經常接受凝膠美甲(像選美選手和美容師)的人手指出現罕見癌症的案例，表示凝膠美甲可能是引起這種類型癌症的原因。

美甲燈照射使細胞死亡

研究團隊使用三種不同的細胞株測試，包括成年人皮膚角質細胞(keratinocytes)、人類皮膚纖維母細胞(foreskin fibroblasts)和小鼠胚胎纖維母細胞(embryonic fibroblasts)[2]。他們將這三種細胞暴露於兩種不同條件下：急性暴露和慢性暴露於 UV light。急性暴露是用美甲燈照射細胞 20 分鐘，然後讓細胞休息一個小時，讓它們自我修復，恢復穩定狀態，休息完後再進行另外一次 20 分鐘的照射。

慢性暴露則是每天用美甲燈照射細胞 20 分鐘，然後照三天。結果他們在兩種情況下都觀察到細胞死亡、損傷和 DNA 突變，一次 20 分鐘的照射就會導致 20% 至 30% 的細胞死亡，而連續三次 20 分鐘的照射則會導致 65% 至 70% 的細胞死亡。紫外線照射也會導致細胞的粒線體和 DNA 損傷，使其出現與人類皮膚癌相似的突變模式。另外，細胞中的活性氧類(reactive oxygen species, ROS)也升高了，而活性氧類會導致 DNA 損傷和突變，以及粒線體功能障礙。基因分析也顯示，經照射的體細胞突變率較高，突變模式也普遍存在於黑色素瘤患者中。

本篇研究的第一作者表示，他本來很愛做凝膠美甲的，結果看到研究結果就不敢做了。😂



Article:

UCSD Today / In Cells, UV-Emitting Nail Polish Dryers Damage DNA and Cause Mutations


Paper:

1. M. Zhivagui, A. Hoda, N. Valenzuela et al. DNA damage and somatic mutations in mammalian cells after irradiation with a nail polish dryer. Nat Commun (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-35876-8

2. A Słabicka-Jakubczyk, M Lewandowski, P Pastuszak et al. Influence of UV nail lamps radiation on human keratinocytes viability. Sci Rep (2023) DOI: >10.1038/s41598-023-49814-7

癌症免疫療法 - neoantigen vaccine

免疫療法也是近來滿熱門的一個領域，就是另用免疫系統去殺死癌細胞，有的是改造免疫 T cells，讓他能夠辨識出癌細胞，然後消滅它，例如 CAR T-cells。另外就是去年得諾貝爾獎的 PD-1 和 CTLA-4，利用小抗體去阻斷 T cells 的訊息傳遞。簡單來說就是 T cells 會表現 PD-1，而體內的一些正常細胞會表現它的配位基(ligand) PD-L1，PD-1 和 PD-1 結合後會抑制淋巴細胞的活化(activation)和繁衍(proliferation)，然而癌細胞也會表現 PD-L1，誤導免疫細胞說它是無害的正常細胞，T cells 就不會去攻擊它，小抗體就是用來阻斷這兩個蛋白的結合。

相關閱讀：免疫系統中的檢測點 PD-1 和 CTLA-4

癌細胞的產生是因為一層層的突變所造成的，而這些突變會使癌細胞生產所謂新的氨基酸片段(也就是胜肽, peptide)，稱為 neoantigen，因為正常細胞沒有這些突變，所以不會產生 neoantigen。這些氨基酸片段會被 MHC (major histocompatibility complex) 表現在細胞表面讓免疫細胞檢查，而這些 neoantigen 會被免疫系統辨識為外來物，然後被免疫細胞殺死。這些會從血液遊走到腫瘤，然後清理癌細胞的免疫細胞稱為 tumour-infiltrating lymphocytes (TILs)。但是很多癌細胞，例如腦腫瘤 glioblastomas 的癌細胞並沒帶有太多突變，表現在細胞上的 neoantigen 也不多，因此可以躲過免疫細胞的攻擊。


Figure / Interaction between tumour cell and T cells via PD-L1:PD-1 and MHC:Ag:TCR; T cell receptor (TCR) (C Barnhart, JADPRO 2015; PMID: 26557410)

最近有兩篇刊載 Nature 的研究報告了免疫治療的臨床研究結果，這兩個臨床試驗還有一個重點，就是所謂的個人化治療(personalized medicine)，或是稱精準治療(precision medicine)。上面提到有些腫瘤因為突變會產生不同的氨基酸片段，每個人的腫瘤細胞產生的 neoantigens 會不太一樣，個人化治療就是指針對每個病人的腫瘤特性做客製化的治療。而免疫治療則是指利用這些 neoantigens 去啟動體內的免疫系統，進而殺死癌細胞。不過，既然有些腫瘤細胞會產生 neoantigen 的話，為什麼不會被免疫細胞殺死呢？有可能是 antigen 本身特異性不足以引發免疫反應，因此要在臨床治療上使病患體內出現足夠的免疫反應，用好的 antigens 作為疫苗是很重要的，可以引發免疫反應殺死腫瘤細胞的 antigens 稱為 tumour rejection antigens。

其中一篇是在病人的 glioblastoma 腫瘤切除手術後讓他們接受放射線治療和免疫療法，就是把帶有 20 種腫瘤 neoantigens 的疫苗打入病患體內。這二十種 neoantigens 是分析了病患腫瘤後得出的結果，也就是針對癌症病患而客製化的疫苗，不過雖說是客製化，腫瘤的定序分析顯示有幾個是常見的突變基因，例如 PTEN 和 EGFR。手術後到接受免疫治療中間大約是 17 到 24 週，之後抽血檢測病患體內的免疫細胞 CD4+ helper T cells 和殺手細胞 CD8+ killer T cells (CTLs) 的反應。整個治療中，八位病患中只有兩位不需要接受類固醇 dexamethasone 做免疫抑制治療。最後，也只有這兩位沒接受類固存治療的的病患有出現免疫反應 -- 主要為 CD4+ T cells，並且釋放出 IFNγ, IL-2 和 TNF。這八位病人後來都過世了，治療後病情未惡化(progression-free survival, PFS)的時間為 7.6 個月，術後存活時間(overall survival, OS)的中間值則是 16.8 個月。若是只有做標準的放射線治療或化療的話，治療後的存活時間大約為一年左右 (ref: American Brain Tumor Association)。

另一篇研究則是試了兩種疫苗，一種同樣是用客製化的病患腫瘤 neoantigens，另一種是非客製化、用非突變的蛋白片段而製成的，其蛋白片段則是分析了三十個 glioblastomas 而得出的結果。在這篇研究裡，十五位病患在腫瘤移除手術後接受化療，其中四位只接受非客製化的疫苗，另外十一位兩種疫苗都接受，後來有兩位退出臨床試驗，剩下的十三位之後檢測其免疫反應效果為何。結果發現不管是只接受非客製化疫苗的病患，或是接受兩種疫苗的病患，大多出現免疫反應。接受非客製化疫苗的病患，如果其腫瘤細胞出現疫苗裡的其中一種氨基酸片段，即可被殺手 CD8+ T cells 辨識出來。接受客製化疫苗的病患，其免疫 CD4+ T cells 則會辨識出腫瘤細胞。病患從診斷出來後的到過世的時間(OS)為 29 個月，病情未惡化時間(PFS)約為 14.2個月，其中一位有出現 CD8+ T cells 免疫反應的病患則是存活了三年多 。



Articles:

Nature News / Immune cells track hard-to-target brain tumours

U Sahin & O Türeci, Personalized vaccines for cancer immunotherapy. Science (2018)


Papers:

N Hilf et al, Actively personalized vaccination trial for newly diagnosed glioblastoma. Nature (2018)

DB Keskin et al, Neoantigen vaccine generates intratumoral T cell responses in phase Ib glioblastoma trial. Nature (2018)

肥胖會降低免疫細胞殺死癌細胞的能力

最近這篇研究，讓人稍微了解了一下肥胖和癌症的關係。這篇研究顯示肥胖會使脂肪會堆積在自然殺手細胞(natural killer cells, NK cells)，影響它們的代謝、基因表現和功能，使它們無法正常運作。

自然殺手細胞是一種免疫細胞，除了消滅外來的敵人外，它的其中一個攻擊目標是腫瘤細胞，因此可以限制癌細胞的擴散。自然殺手細胞殺死目標物的方法是分泌一種 lytic granules，這種 granules 裡面有醣蛋白 perforin 和酵素 granzymes (顆粒酶)，但是這個對抗機制需要消耗大量的能量，因此它們需要可以生產 ATP 的 glycolysis。

這篇研究發現肥胖會啟動 PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor; PPAR)，使脂肪堆積在 NK cells，導致它的代謝機制無法運轉，因此無法生產 ATP 去對抗癌細胞。

PPAR 是位於細胞核內的賀爾蒙接受器(nuclear receptor)，同時也是轉錄因子(transcription factor)，調控各種相關基因的表現，包括有脂肪的運送和代謝、肝醣生產等等，因此大量表現在肝臟和心臟等脂肪代謝率高的器官和脂肪組織裡。PPAR 像是一個脂肪探測器，它的配位基(ligand)包括自由脂肪酸(fatty acid)和其衍生物(derivatives)，free fatty acid (FFA) 會啟動 PPAR 和它的 signaling pathway，於是細胞接收到訊息後會開始處理細胞內的脂肪。


Figure: KEGG, Kanehisa Laboratories

在這篇研究裡，老鼠們被餵食高脂肪的食物(high-fat diet, HFD)，然後作者們檢視 NK cells 裡有哪些基因的表現量出現改變。沒想到在八週的高脂肪飲食過後，約有三千個基因的表現量和被餵食正常飲食(standard-fat diet, SFD)的老鼠不一樣，有些控制脂肪代謝的基因表現量升高了，主要多是和 PPAR 相關的，而和 cytotoxicity 還有 mTOR 相關的基因表現則下降了，例如受 mTOR 調節的 granzymes。這些變動顯示肥胖會使 NK cells 轉換它的運作，把它禦敵的功能轉換成以代謝脂肪為主。

接著他們比較了肥胖老鼠和瘦老鼠體內 NK cells 的循環狀態，發現肥胖老鼠體內的 NK cells 循環比較慢，而且它們殺死的腫瘤細胞比較少。除此之外，他們也發現肥胖老鼠的 NK cells 裡面有脂肪球堆積，而細胞內用來殺死目標細胞的 perforin granules 卻減少了。他們也用人類的 NK cells 做測試，在培養液中加入 FFA，NK cells 會從培養液中吸收 FFA 進細胞內，他們發現細胞內越多脂肪球堆積的，perforin granules 就越少，有的甚至沒有，而脂肪堆積也讓 NK cells 喪失殺死癌細胞的能力。另外，因為 granzyme 的表現量是受 mTOR 調控的，mTOR pathway 被啟動後會使 NK cells 開始運作 glycolysis 生產能量，所以他們也檢視惹 mTOR pathway 和 NK cells 間的關係。他們發現當 mTOR pathway 被抑制時，NK cells 的殺敵能力大為下降，而在肥胖的情況下，mTOR 是失能的。他們在培養液裡加了脂肪酸後，NK cells 無法啟動 glycolysis 和 OXPHOS，也因此製造出的 ATP 也少很多。在老鼠試驗中，肥胖老鼠的 NK cells 的代謝率和 glycolysis 效率都比正常飲食的老鼠低很多。



以上結果皆顯示，當周遭環境有很多自由脂肪酸的時候（也就是肥胖），NK cells 會把它的禦敵機能(cytotoxicity, mTOR pathway)和生產能量(glycolysis, OXPHOS)的機制轉換到代謝脂肪(lipid metabolism, PPAR pathway)，因而導致它的免疫殺敵的功能下降，殺死癌細胞的效能也降低了。

既然如此，那啟動 PPAR 會抑制 mTOR 的功能嗎？作者們在培養液裡加惹 FFA 和 PPARα/δ agonists 去啟動 PPAR，結果從瘦子體內取得的 NK cells 開始吸收脂肪，glycolysis 效率降低，而且 perforin 和 granzyme B 的表現量也大為下降；但是當含有 FFA 的培養液裡加入惹 PPARα/δ antagonists 之後，脂肪便不再堆積在 NK cells 的細胞內，而且也沒有 perforin 表現降低的現象。除此之外，他們也找尋到底是在哪個地方降低惹 NK cells 的御敵能力，他們發現當 PPAR 被脂肪酸啟動或是 mTOR 被抑制的時候，NK cells 可以找到癌細胞，但無法釋出 lytic granules 去消滅癌細胞，而且也會抑制 NK cells 的繁殖。

這篇研究的結果看起來是在 NK cells 裡，用來生產能量對抗癌細胞的 glycolysis 和代謝脂肪的 PPAR 只能擇其一，作者最後有提到說有研究顯示用 rapamycin 去抑制 glycolysis，使癌細胞沒有養份增生，但是這篇研究顯示如果抑制 glycolysis 的話也會使 NK cells 無法生產能量殺死癌細胞，因此使用 rapamycin 可能也不是個好方法。


不負責任結論：最好的方法就是不要過胖讓體內有過多的脂肪去抑制 NK cells 的功能。XD



Article:

TN / ‘Fat-clogged’ Immune Cells Fail to Fight Tumors


Papers:

X Michelet et al, Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses. Nature Immunology (2018)

D Fanale et al, The Interplay between Metabolism, PPAR Signaling Pathway, and Cancer. PPAR Research (2017)

M Pawlak et al, Molecular mechanism of PPARα action and its impact on lipid metabolism, inflammation and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatology (2015)

LR de Armas & ER Podack, Chapter Sixteen - Natural killer cytolytic activity. Basic Science & Clinical App (2010)

餓死癌細胞

據說之前仿間謠傳不吃東西可以餓死癌細胞，不知道最後是人先被餓死，還是癌細胞先被餓死呢？XD

這個研究也是餓死癌細胞(這是四年前的 TED Talk)，不過是靠吃東西餓死癌細胞。血管是體內運送養分和氧氣的交通工具，長多長少是受到調控的，透過釋放出 stimulators 或是 inhibitors，例如受傷可能造成傷處血管變少，這時候就會長出新血管讓它恢復到原本的狀況，血管新生的過程叫做 angiogenesis，過多或不足的血管新生都會造成疾病。

癌細胞要增生變成腫瘤需要很多養份和氧氣，於是它們會釋放出 stimulators 來刺激血管增生，好用來運送養份和氧氣給癌細胞們，於是針對這點，anti-angiogenic therapy (抗血管增生療法)被用來治療癌症，例如當 VEGF (vascular endothelial growth factor)和它的接受器(VEGF receptor)結合後會產生促使血管增生的訊號，於是就有抗體是針對 VEGF 或 VEGFR，用來阻斷下面的訊息傳遞，抑制不正常的血管增生，使癌細胞得不到養分繼續生長。

Dr. William Li 和他的團隊把抗血管增生的抑制劑塗抹在動物的腫瘤處，抑制血管新生，結果腫瘤消掉了。2004 到 2009 年間的 anti-angiogenic drug 有十二個，目前美國 NIH 網站上列的抗血管增生藥物(angiogenesis inhibitors)有十四個。不過，有時候發現癌症的時候已經太晚了，如果可以預防的話不是更好？大多數人認為預防癌症的發生的方法就是不要吃會致癌的食物，但是 Dr. Li 想的相反，他認為可以吃減少血管增生的食物，於是他們測試了有哪些食物裡的成分可以抑制不正常的血管增生，例如他們發現紫葡萄或紅酒裡的 resveratrol 可以抑制血管增生。他有列了哪些食物可以抗血管增生，有興趣的自己看。是說我覺得如果已經確診有癌症了，靠食療實在太慢，直接給 anti-angiogenic drug 比較快，食物大概就是吃一吃用來預防吧。

NIH - Angiogenesis inhibitors

ps. 不過有的癌細胞是可以在無氧的狀態下生長的，所以很難處理，記得我研究所畢業時申請的一個博士後研究就是做 tumor hypoxia，有興趣的可以孤狗 tumor hypoxia，或是看下面連結的 review papers。



Review papers:

A Albini et al, Cancer prevention by targeting angiogenesis. Nature Reviews Clinical Oncology (2012)

V Petrova et al, The hypoxic tumour microenvironment. Oncogenesis (2018)

用沙門氏菌來治療癌症

癌細胞可以生存的一個點，就是它們突變後一直增生，而且不會被免疫系統攻擊，因為是自體細胞，而這個研究就是用沙門氏菌去感染癌細胞，讓它能被免疫系統認證，然後攻擊。

要怎麼引發免疫系統去攻擊癌細胞呢？韓國全南大學的學者發現一種水產細菌 Vibrio vulnificus (創傷弧菌) 會引起劇烈的免疫反應。創傷弧菌生存在水中，主要是 18C 以上的海洋，會被甲殼類生物（例如牡蠣或蝦子）吃進去，以此為傳播的媒介，人類吃進帶有創傷弧菌的海產會出現嘔吐或腹瀉等症狀。這個研究改造了對人體較無害的沙門氏菌株 Salmonella typhimurium，讓它能夠製造和分泌 vibrio 的一種蛋白質 FlaB。癌細胞被感染了改造過後的沙門桿菌後，分泌的 FlaB (flagellin B) 會引起免疫系統來攻擊它。他們發現 FlaB 引起的免疫反應是透過 TLR4 (toll-like receptor 4) signaling 來引發免疫細胞 -- 像是 monocytes, macrocyotes 和 neutrophils -- 來消滅癌細胞。他們把改造過後的沙門桿菌打到二十隻長有人類大腸癌(colon cancer)腫瘤的老鼠裡，發現三天後雖然老鼠肝臟、肺和脾臟裡的細菌都被免疫細胞清除了，但是帶有沙門氏菌的腫瘤細胞還在，不過在一百二十天之後，有十一隻老鼠的腫瘤消失了。有趣的是，直接把純化的 FlaB 打入腫瘤並沒有治療的效果，但是如果和無法分泌 FlaB 的沙門氏菌一起打入腫瘤，八隻老鼠中有三隻的腫瘤變小了。

之後，他們把轉移中(metastasizing)的人類大腸癌細胞移植到老鼠身上，然後在給牠們打入改造過後會分泌和不會分泌 FlaB 的沙門氏菌，發現被打入不會分泌 FlaB 沙門氏菌的老鼠在 27 天後，身上的癌細胞已大量轉移到各處了(只打入 PBS 的老鼠有 91 處轉移，打入不會分泌 FlaB 沙門氏菌的則有 26 處出現轉移腫瘤)，但是被打入會分泌 FlaB 沙門氏菌的老鼠只有四個轉移後的腫瘤。

他們利用 TLR4 K/O 和 TLR5 K/O 老鼠研究，發現如果沒有 TLR4 的話，帶有 FlaB 的沙門氏菌便沒有療效，表示其引起的免疫反應是透過 TLR4 signaling pathway，細菌無法啟動 monocytoes, macrophages 和 neutrophils 前來攻擊癌細胞，而之後 TLR5 signalling 則會增強免疫細胞抑制腫瘤的反應。

雖說用細菌引起免疫細胞來消滅癌細胞看起來頗有療效，但我覺得只有 55% 的話感覺有點低，另外那 45% 無法消滅腫瘤的原因是什麼呢？



Article:

Science / Scientists turn food poisoning microbe into powerful cancer fighter (2018)


Paper:

JH Zheng et al, Two-step enhanced cancer immunotherapy with engineered Salmonella typhimurium secreting heterologous flagellin. Science Translational Medicine (2017)