早在四百多年前，科學家們就知道安慰劑的效用(placebo effect)，但是不知道原理為什麼。安慰劑效應的相反是 nocebo effect，兩者有何不同？舉個例來說，如果仿間流傳吃西藥對身體不好，病人就會覺得自己吃了藥以後身體哪都不舒服，這就是 nocebo effect。但是當人家跟他說喝鹼性水就會好，然後他喝了鹼性水之後，真得覺得病痛都消失了，這就是 placebo effect。
大部分 placebo effect 和 nocebo effect 的研究是來自 placebo analgesia 和 nocebo hyperalgesia，也就是安慰劑讓人有止痛的感覺，和反安慰劑效應讓人感覺更痛。管理和調節痛覺的神經迴路為 periaqueductal gray (PAG) - rostral ventromedial medulla (RVM) pathway，當大腦接收到疼痛的感覺後，一部份會經由 PAG 送到 RVM，然後 RVM 處理過後，再送到脊髓神經線路。
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到底為什麼安慰劑會有效用？可能目前大家會覺得是因為心理作用，大腦告訴你有效或沒效，然後心理影響生理。澳洲墨爾本大學和雪梨大學的科學家們，合作做了一個研究，想知道大腦到底在安慰劑效用裡扮演了什麼角色，於是找來了 27 位平均年齡 23 歲的志願者參與一個研究，在他們的手臂上戴了一個熱電擊(thermode)，這個熱電擊會加熱到一個讓人感到有點痛的溫度。之後，研究者們拿了三個藥膏，分別是止痛藥膏(pain reliver, lidocaine)、助痛藥膏(pain inducer, capsaicin)，塗了會變更痛，和普通的凡士林(Vaseline)，然後在參與者們手臂上被熱電擊燙到的地方塗藥膏，跟他們說，他們被塗的是哪一種藥膏，但其實三種都是凡士林。
兩天過後，問參與者有什麼感覺，同時用 fMRI 觀察他們的腦部變化，看腦中哪個部位變得很活躍。大部分的參與者都感覺到比較不痛(placebo effect)，或是感覺變得更痛(nocebo effect)。有三分之一的人在塗了止痛藥膏後都覺得有變得比較不痛，有超過一半的人覺得塗了助痛藥膏後，真的有變得比較痛。而這些感受，有反映在 fMRI 的結果上，參與者們的大腦裡，管理和調節痛覺的 PAG-RVM pathway，不管是安慰劑效應，還是 nocebo effect，都出現不同的反應。差別在於安慰劑效應會讓 RVM 變得活躍，但是降低 PAG 的活躍度，而 nocebo effect 則相反，PAG 變得活躍，RVM 的活耀度則變低。
Articles:
Science / Why do placebos work? Scientists identify key brain pathway (Oct 2021)
EurekAlert / Brainstem pathway modulates pain in placebo effect (Oct 2021)
Papers:
L Crawford et al, Brainstem mechanisms of pain modulation: a within-subjects 7T fMRI study of Placebo Analgesic and Nocebo Hyperalgesic Responses. J Neurosci (2021)
2021年11月6日 星期六
2017年10月14日 星期六
貴的藥讓你覺得副作用比較大
Placebo effects 是指吃了安慰劑後，病人以為吃的是真藥，因此覺得身體狀況有改善。但除了 placebo effects 外，還有一個相反的叫 nocebo effects，是指吃的是安慰劑，但病人覺得有出現副作用的症狀。Nocebo effects 通常會和 placebo effects 共生，當病人被告知這個要很有用，但是也有副作用的話，他吃下去後會覺得有用(placebo effects)，但也會覺得有出現副作用的徵狀(nocebo effects)。會有 placebo effects 多是因為心理作用，之前有研究顯示，影響心理作用的因素之一包括廣告效應。另外藥物資訊也會影響 placebo effects，例如價格，很多人覺得越貴的藥越有效。（個人覺得有的沒的的直銷更強，像是加幣五、六千塊的鹼水機也有人買的下去，拿了新聞給他看了卻還是堅信喝鹼水能夠防癌。）
舊文：止痛藥為什麼會難產，是因為真的沒效用嗎？
這期 Science 有篇研究顯示，價格不只會影響病人對 placebo 的反應(貴的藥效果好像比較好)，也會影響對 nocebo 的反應(貴的藥雖然效果好，但是副作用也比較大)。當病人被告知藥(其實是安慰劑)很貴時，就會覺得：嗯，藥真的有效，但我也強烈地感受到它的副作用。這篇研究領導人，同時也是為神經科學家 Dr. Alexandra Tinnermann 做了兩種膏藥，都是不含有效成分的安慰劑，然後把其中一包裝成比較貴的樣子，取名為 "Solestan® Creme"，另一種包裝成便宜貨的樣子，命名為 "Imotadil-LeniPharma Creme"，然後讓一群健康的受試者擦這兩種膏藥。他們跟受試者說這兩個膏藥是治療異位性皮膚炎的(atopic dermatitis)，但是副作用是會對痛比較敏感(hyperalgesia)，並且告知兩者的價格。
他們在受試者的手臂擦上其中一種膏藥，同時也擦了另一種被告知是不含有效成分的藥膏(Control)，他們告訴受試者 Control 藥膏只是用來當作疼痛感覺的基線，和有效藥膏(貴的和便宜的)做比較用的。等幾分鐘讓藥膏被吸收後，在擦藥的地方用加熱器以 45C 的溫度刺激，結果擦貴的藥膏的受試者感受到痛的程度是擦便宜藥膏的兩倍，然後擦貴的藥膏的人覺得越來越痛，但是擦便宜藥膏的覺得後來變得比較不痛。他們也用 fMRI 測了大腦的影像，發現脊髓裡對痛覺敏感的區塊。擦了比較貴藥膏的人，他們的大腦的前額葉皮質(prefrontal cortex, PFC)和接連腦部和脊髓的 periaqueductal gray (PAG) 的活躍程度升高了，而在 PFC 附近的 rACC (rostral anterior cingulate cortex) 的活動程度則是減少了。有趣的是在其他的研究中，對安慰劑(placebo)有反應的人的 PFC 和 PAG 活躍程度也有增加，顯示脊髓參與了痛覺認知的處理過程，不管安慰劑是增加或是減少痛的感覺。在 rACC 的部分，如果更多的痛是被預期的， rACC 的活動就比較低，而隨著痛感的減少，rACC 的活動會增加。以上結果顯示了 rACC, PAC 和脊髓之間的合作關係，還有其在價格和痛覺認格知上的影響。
Articles:
Science / Pricier meds mean worse side effects, thanks to ‘nocebo’ effect (2017)
L Colloca, Nocebo effects can make you feel pain Negative expectancies derived from features of commercial drugs elicit nocebo effects. Science (2017)
Paper:
A Tinnermann et al, Interactions between brain and spinal cord mediate value effects in nocebo hyperalgesia. Science (2017)
舊文：止痛藥為什麼會難產，是因為真的沒效用嗎？
這期 Science 有篇研究顯示，價格不只會影響病人對 placebo 的反應(貴的藥效果好像比較好)，也會影響對 nocebo 的反應(貴的藥雖然效果好，但是副作用也比較大)。當病人被告知藥(其實是安慰劑)很貴時，就會覺得：嗯，藥真的有效，但我也強烈地感受到它的副作用。這篇研究領導人，同時也是為神經科學家 Dr. Alexandra Tinnermann 做了兩種膏藥，都是不含有效成分的安慰劑，然後把其中一包裝成比較貴的樣子，取名為 "Solestan® Creme"，另一種包裝成便宜貨的樣子，命名為 "Imotadil-LeniPharma Creme"，然後讓一群健康的受試者擦這兩種膏藥。他們跟受試者說這兩個膏藥是治療異位性皮膚炎的(atopic dermatitis)，但是副作用是會對痛比較敏感(hyperalgesia)，並且告知兩者的價格。
他們在受試者的手臂擦上其中一種膏藥，同時也擦了另一種被告知是不含有效成分的藥膏(Control)，他們告訴受試者 Control 藥膏只是用來當作疼痛感覺的基線，和有效藥膏(貴的和便宜的)做比較用的。等幾分鐘讓藥膏被吸收後，在擦藥的地方用加熱器以 45C 的溫度刺激，結果擦貴的藥膏的受試者感受到痛的程度是擦便宜藥膏的兩倍，然後擦貴的藥膏的人覺得越來越痛，但是擦便宜藥膏的覺得後來變得比較不痛。他們也用 fMRI 測了大腦的影像，發現脊髓裡對痛覺敏感的區塊。擦了比較貴藥膏的人，他們的大腦的前額葉皮質(prefrontal cortex, PFC)和接連腦部和脊髓的 periaqueductal gray (PAG) 的活躍程度升高了，而在 PFC 附近的 rACC (rostral anterior cingulate cortex) 的活動程度則是減少了。有趣的是在其他的研究中，對安慰劑(placebo)有反應的人的 PFC 和 PAG 活躍程度也有增加，顯示脊髓參與了痛覺認知的處理過程，不管安慰劑是增加或是減少痛的感覺。在 rACC 的部分，如果更多的痛是被預期的， rACC 的活動就比較低，而隨著痛感的減少，rACC 的活動會增加。以上結果顯示了 rACC, PAC 和脊髓之間的合作關係，還有其在價格和痛覺認格知上的影響。
Articles:
Science / Pricier meds mean worse side effects, thanks to ‘nocebo’ effect (2017)
L Colloca, Nocebo effects can make you feel pain Negative expectancies derived from features of commercial drugs elicit nocebo effects. Science (2017)
Paper:
A Tinnermann et al, Interactions between brain and spinal cord mediate value effects in nocebo hyperalgesia. Science (2017)
2015年10月12日 星期一
止痛藥為什麼會難產，是因為真的沒效用嗎？
近年藥廠有個大難題，就是研發的止痛藥越來越難通過臨床測試，這並不表示止痛藥的效用越來越差，而是近來大量的藥效分析，發現 placebo 的效用越來越大，就是說 placebo 止痛的效果越來越強，使得真正的止痛藥看起來並沒有比 placebo 的效果好。Placebo effects 不只出現在止痛藥，抗憂鬱症藥物和精神病藥物(antipsychotic drug)也是有同樣問題，因而它們的療效一直有爭議。
Placebo 對病人療效的改變（增強）是由加拿大 McGill University 的研究團隊所發現的，placebo 和真的止痛劑的療效對病人來說沒什麼差別，也就是只吃 placebo 的病人覺得的止痛效果和吃真正止痛藥的效果是一樣好的，所以這表示止痛藥是有效的嗎？還是只是心理作用而已？指導痛覺研究的 Jeffrey Mogil 認為，美國的臨床研究時程較長也較貴，所以即使病人吃到的只是 placebo，也會因為對這項藥物的期望，使得心理上覺得藥是有效的，心理影響生理，進而加強了 placebo effect。
為了解開這個謎，Mogil 和同事們檢視了發表在 1990 - 2013 年之間的 84 件慢性神經止痛藥的臨床試驗結果，發現藥物的療效在這 23 年之間很穩定沒有太大變化，但是 placebo 的效用卻增加了。1996 年時，覺得藥有效的病人，使用真正止痛藥的病人比用 placebo 的多 27%，但到 2013 年的時候差距縮到只剩 9%。不過最令人驚訝的地方是出現這個現象的 35 件臨床試驗，都是發現在美國，在歐洲和亞洲，placebo 效用增加的這個現象並不明顯，會這樣的可能的原因是西方國家中，只有美國和紐西蘭是可以透過媒體對大眾廣告藥效的（direct-to-consumer pharmaceutical advertising; DTCPA），透過廣告的喧染影響了病患心理上對藥物的期待，進而反映在生理上。除此之外，Mogil 說他們分析的結果提供了另一個可能的原因，時間越長規模越大的試驗，placebo effect 就越大。
Mogil 的研究結果也為臨床試驗帶來另一種挑戰，通常藥物的療效都是和 placebo 相比來確認是否真的有效，還是只是心理作用造成的。本來認為 placebo effect 和藥效是加成的，就是說即便有心理作用，使得 placebo 感覺也有藥效，但使用真的藥物的患者也會受心理作用影響，而加強了原本預期的療效，因此相比之下，真藥的效果也會比 placebo 高。但 Mogil 的結果顯示並非如此，placebo 的效果隨著時間增加了，但真正的藥物並沒有依比例增加，這告訴我們，placebo effect 和真正的藥效也許並非絕對是加成的，它們可能因為使用相似的機制而使得真正的藥效被 placebo 蓋過了，Mogil 說仍有很多人認為，一些臨床試驗上失敗的止痛藥其實是有效的，只是無法在臨床上表現出來。
這個分析研究顯示 placebo effect 可能是為什麼藥廠越來越難通過臨床試驗階段，義大利 University of Turin 的神經學家 Fabrizio Benedetti 說過去十年，有超過 90% 的止痛藥和治癌藥物在臨床試驗的階段失敗。
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所以這個研究告訴我們什麼？
1. 你感覺到的痛其實不是痛，你只要真心覺得維他命能止痛，它就真的能止你的痛。（咦）
2. 這個研究把台灣放到哪去了！分析的 84 件臨床試驗中也有亞洲的部分，但一定漏掉台灣了，不然 placebo effect 怎麼可能少了台灣呢，台灣的 placebo effect 絕對強勝美國阿阿阿。不要說電視電台的強力放送，連只是口耳相傳的偏方都有人深信不疑，迷信人口八成靠 placebo 就可以治百病了，placebo effect 怎麼可能會輸給美國！（怒）
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Article:
Jo Marchant. Strong placebo response thwarts painkiller trials. Nature News (2015)
Paper:
AH Tuttle et al. Increasing placebo responses over time in U.S. clinical trials of neuropathic pain. Pain (2015)
Placebo 對病人療效的改變（增強）是由加拿大 McGill University 的研究團隊所發現的，placebo 和真的止痛劑的療效對病人來說沒什麼差別，也就是只吃 placebo 的病人覺得的止痛效果和吃真正止痛藥的效果是一樣好的，所以這表示止痛藥是有效的嗎？還是只是心理作用而已？指導痛覺研究的 Jeffrey Mogil 認為，美國的臨床研究時程較長也較貴，所以即使病人吃到的只是 placebo，也會因為對這項藥物的期望，使得心理上覺得藥是有效的，心理影響生理，進而加強了 placebo effect。
為了解開這個謎，Mogil 和同事們檢視了發表在 1990 - 2013 年之間的 84 件慢性神經止痛藥的臨床試驗結果，發現藥物的療效在這 23 年之間很穩定沒有太大變化，但是 placebo 的效用卻增加了。1996 年時，覺得藥有效的病人，使用真正止痛藥的病人比用 placebo 的多 27%，但到 2013 年的時候差距縮到只剩 9%。不過最令人驚訝的地方是出現這個現象的 35 件臨床試驗，都是發現在美國，在歐洲和亞洲，placebo 效用增加的這個現象並不明顯，會這樣的可能的原因是西方國家中，只有美國和紐西蘭是可以透過媒體對大眾廣告藥效的（direct-to-consumer pharmaceutical advertising; DTCPA），透過廣告的喧染影響了病患心理上對藥物的期待，進而反映在生理上。除此之外，Mogil 說他們分析的結果提供了另一個可能的原因，時間越長規模越大的試驗，placebo effect 就越大。
Mogil 的研究結果也為臨床試驗帶來另一種挑戰，通常藥物的療效都是和 placebo 相比來確認是否真的有效，還是只是心理作用造成的。本來認為 placebo effect 和藥效是加成的，就是說即便有心理作用，使得 placebo 感覺也有藥效，但使用真的藥物的患者也會受心理作用影響，而加強了原本預期的療效，因此相比之下，真藥的效果也會比 placebo 高。但 Mogil 的結果顯示並非如此，placebo 的效果隨著時間增加了，但真正的藥物並沒有依比例增加，這告訴我們，placebo effect 和真正的藥效也許並非絕對是加成的，它們可能因為使用相似的機制而使得真正的藥效被 placebo 蓋過了，Mogil 說仍有很多人認為，一些臨床試驗上失敗的止痛藥其實是有效的，只是無法在臨床上表現出來。
這個分析研究顯示 placebo effect 可能是為什麼藥廠越來越難通過臨床試驗階段，義大利 University of Turin 的神經學家 Fabrizio Benedetti 說過去十年，有超過 90% 的止痛藥和治癌藥物在臨床試驗的階段失敗。
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所以這個研究告訴我們什麼？
1. 你感覺到的痛其實不是痛，你只要真心覺得維他命能止痛，它就真的能止你的痛。（咦）
2. 這個研究把台灣放到哪去了！分析的 84 件臨床試驗中也有亞洲的部分，但一定漏掉台灣了，不然 placebo effect 怎麼可能少了台灣呢，台灣的 placebo effect 絕對強勝美國阿阿阿。不要說電視電台的強力放送，連只是口耳相傳的偏方都有人深信不疑，迷信人口八成靠 placebo 就可以治百病了，placebo effect 怎麼可能會輸給美國！（怒）
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Article:
Jo Marchant. Strong placebo response thwarts painkiller trials. Nature News (2015)
Paper:
AH Tuttle et al. Increasing placebo responses over time in U.S. clinical trials of neuropathic pain. Pain (2015)
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