什麼體質會比較容易害喜？

什麼體質的人會特別容易害喜呢？又，為什麼有的人特別嚴重，有妊娠劇吐(hyperemesis gravidarum, HG)的情形，甚至要住院呢？

最近有篇刊在 Nature 的研究顯示，這都是因為胎兒產生的 GDF15 (Growth differentiation factor 15) 造成的，懷孕前媽媽血液中的 GDF15 含量會影響懷孕期間對該賀爾蒙的敏感性，對該賀爾蒙越敏感的人，孕吐就越嚴重。

GDF15 的功用

GDF15 是 TGFβ superfamily 的一員，主要表現在肝臟和腎臟，當細胞遭受到壓力時便會產生，例如缺氧(hypoxia)和耐力運動(endurance exercise)。GDF15 的受器為 GFRAL/RET，它和受器結合後會讓人產生噁心和嘔吐的等等反應。之前的老鼠實驗顯示，被施打 GDF15 的老鼠飲食攝取會減少，進而達到減重的效果，血糖控制也有所改善。

相關文章：另一種新型減肥藥的可能 -- GDF15

那它和害喜有什麼關係？

懷孕會使媽媽血液中的 GDF15 濃度增加

之前有研究發現，女性在懷孕時，血液中由胎兒產生的 GDF15 會升高。跟沒什麼害喜症狀的媽媽相比，害喜症狀嚴重的媽媽的血中 GDF15 濃度較高。有些學者認為，這種由賀爾蒙引起的孕吐，尤其是在聞到某些味道後就會想吐，可能是為了要避免媽媽吃到對胎兒不好的食物。

帶有 GDF15 C211G 變異的媽媽妊娠劇吐的機率比較高

另外，研究團隊之前也發現一種罕見的 GDF15 突變，C211G 突變會使 GDF15 無法被分泌出來，帶有這個突變的人，其血中的 GDF15 含量比正常人少了 50% 以上。若女性的兩個 GDF15 基因都帶有 C211G 突變的話，害喜症狀嚴重的機率比較高。

除此之外，也有研究發現，帶有 GDF15 H202D 這個變異的女性，害喜的症狀也比較嚴重。

妊娠劇吐是因為媽媽對 GDF15 太敏感

他們募集了帶有這個變異的孕婦，以藉此區分孕婦血液中媽媽和胎兒的 GDF15。在分析了血液中 GDF15 濃度和比對問卷調查結果後，發現相較於沒什麼害喜的孕婦，孕吐症狀比較嚴重的女性，血中的 GDF15 濃度比較高，表示 GDF15 含量和害喜的嚴重程度有關，而且這些高 GDF15 的媽媽中，有超過 50 位害喜症狀嚴重到住院。另外，透過分析 GDF15 的片段，研究團隊可以分辨出媽媽和胎兒的 GDF15，並發現在懷孕初期，媽媽的 GDF15 會增加，但會慢慢減少，不過整體來說，媽媽自產的 GDF15 佔少數，大部分都是胎兒產生的 GDF15。

為了進一步驗證 GDF15 對害喜程度的影響，他們找來了帶有 C211G 突變的女性，前面提過這些人血液中的 GDF15 較少。他們發現，帶有 C211G 突變的媽媽，如果她的胎兒的 GDF15 是正常沒有突變的的，那她的妊娠劇吐就很嚴重(10/10 有妊娠劇吐)；如果她的胎兒也帶有 C211G 突變，那只有約五成的人會有妊娠劇吐(4/7)。他們另外找來相反的對照組，為 20 位有地中海貧血的孕婦，這些人血液中的 GDF15 濃度較高，結果發現這些人中只有 5% 的人有孕吐症狀。也就是說，如果媽媽本來的 GDF15 就高的話，那就不太會因為懷孕時胎兒產生大量的 GDF15 而有嚴重的孕吐。

在動物實驗中，也有類似情形。老鼠先打了一劑長效型 GDF15 後，只有第一天的食慾會下降，之後三天內血液中的 GDF15 含量會升高 47 倍，三天後再打一劑高劑量的 GDF15 後，食慾下降的情形就沒那麼嚴重；相較之下，沒有先打一劑長效型 GDF15 的老鼠，在打了高劑量的 GDF15 後就會吃很少，而且體重減輕。野生鼠如果被打低劑量的 GDF15，通常食慾不會下降，但不帶有 GDF15 基因的老鼠如果被打低劑量的 GDF15，食慾就會下降。也就是說，如果血液中如果有較多的 GDF15 的話，對 GDF15 的敏感度會比較低，當血液中的 GDF15 突然升高的話，噁心的反應就不會很大。

Take home msg: 懷孕前先來一點 GDF15，讓你沒孕吐煩惱。



Articles:

Science | Sensitivity to hormone made by fetus may drive severe pregnancy sicknes (2023)


Publication:

M Fejzo, N Rocha, I Cimino et al. GDF15 linked to maternal risk of nausea and vomiting during pregnancy. Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-06921-9

另一種新型減肥藥的可能 -- GDF15

也許減肥過的人都知道，減重的時候，身體的代謝會變慢，在你減了 10 % 的體重後，代謝率會每天降低 200-300 卡路里，因此即使你繼續減少卡路里的攝取，體重會越來越難減，這個現象稱為適應性產熱效應(adaptive thermogenesis)，但背後的機制並不清楚。

加拿大 McMaster University 的研究團隊解開了這個謎團，並發現了一個解法，一個不但可以減重，還可以維持代謝率的藥物，研究結果發表在六月的 Nature。他們發現一個叫 GDF15 (growth/differentiation factor 15)的蛋白會刺激肌肉細胞燃燒更多熱量，進而達到減重的效果。

GDF15 是 TGFβ superfamily 的一員，GDF15 主要表現在肝臟和腎臟，當細胞遭受到壓力時便會產生，例如缺氧(hypoxia)和耐力運動(endurance exercise)。在之前的老鼠實驗裡，當研究團隊把合成的 GDF15 打進肥胖老鼠體內後，GDF15 會和受體 GFRAL (GDNF family receptor α–like) 結合，啟動細胞的訊息傳遞，老鼠的飲食攝取會減少，不但瘦下來了，血糖控制也有所改善。而後，Steinberg 的研究團隊發現第二型糖尿病藥物 metformin 會刺激 GDF15 的分泌，並且降低老鼠的食慾，但不清楚其機制，然後再查了 GDF15 的功能之後，心想這三小，因為 GDF15 升高會增加癌症、心臟病、中風和死亡風險，但卻有研究表示 metformin 和長壽有關？！就在他們百思不得其解的時候，有篇刊在 Science 的研究顯示，GDF15 會降低癌症患者的食慾，於是他們猜想，也許 GDF15 控制代謝的功能和降低食慾是各自獨立的。



他們把老鼠分成兩組，一組注射的 GDF15，另一組則沒有，然後在兩週的期間內，GDF15 組吃什麼，沒注射 GDF15 的那一組就吃什麼，結果如其所料，兩組的體重皆下降了 5%。但是！當他們把實驗延長了四個禮拜後，沒注射 GDF15 的老鼠在減重上遇到了瓶頸，就跟大多數減肥的人一樣，節食剛開始的時候體重的確會下降，但之後就會卡關，雖然仍然繼續節食，但體重卻無法再下降，這些老鼠的代謝率下降，但體重沒有跟著下降。然而，注射了 GDF15 的老鼠的體重卻繼續下降，低劑量組的老鼠體重減了 15%，也就是降到原本體重的 85%，高劑量組的則是減少了 24%。

他們用基因改造的方式移除老鼠腦中 GDF15 的受體，結果顯示其受體在熱量消耗中扮演著重要的角色，但卻不解其中的關聯。是透過甲狀腺素嗎？不是。是皮質醇嗎？不是。棕色脂肪細胞燃燒的熱量也沒增加，難道是肌肉？在超過一年的研究之後，他們發現是交感神經系統(sympathetic nervous system)。透過刺激交感神經系統，GDF15 會使肌肉釋放出的鈣離子增加，而這個過程需要很多的 ATP 來調控鈣離子，要用掉很多 ATP 的話，就會需要燃燒很多熱量。當研究人員比較了兩組老鼠的肌肉量後發現，只有節食、沒有注射 GDF15 的老鼠減掉的不只脂肪，還有肌肉，但是有注射 GDF15 的老鼠，牠們的肌肉還在！而這是和 GLP-1 agonists 最大的不同點。

GLP-1 agonists 是什麼呢？就是近期最被看好的減肥藥，Novo Nordisk 的 Wegovy® (semaglutide) 和瘦瘦筆 Saxenda® (liraglutide)，以及 Eli Lilly 的新藥 Mounjaro™ (tirzepatide) 都是屬於 GLP-1 agonists，主要是在血糖升高的時候刺激體內胰島素的分泌。

相關文章：Eli Lilly 的新型減重藥未來是否會打敗 Wegovy？

不過，Eli Lilly 不只有 Mounjaro，它也有 GFRAL agonist，它的 LY3463251 在第二期量床試驗中，雖然有顯著降低食慾，在減輕體重上的效果卻還好，因此需要更多的研究，才能知道如何增進它在人類上的減重效果，畢竟 GLP-1R agonist 也不是一開始效果就這麼好，科學家花了二十年才有如今的成果，GFRAL agonist 的未來還是充滿希望。


Articles:

FIERCE Biotech｜Protein revs up metabolism to help mice lose weight, keep muscle (2023)


Publication:

D Wang, LK Townsend, GJ DesOrmeaux et al. GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle. Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-06249-4

D Wang, EA Day, LK Townsend et al. GDF15: emerging biology and therapeutic applications for obesity and cardiometabolic disease. Nat Rev Endocrinol (2021) DOI: 10.1038/s41574-021-00529-7