迷幻藥和血清素如何影響心情

自 1960 年代以來，憂鬱症都被認為是因為神經傳導物質血清素(serotonin)的訊息傳導有問題造成的，但卻沒有直接證據可以證明這一個理論。撇除這個不談，目前治療憂鬱症的藥物都是用來增加細胞外的血清素，例如 5-hydroxytryptamine (5-HT)，但是只有約五成的憂鬱症患者對藥物有反應，少於三成的患者痊癒。

去年年底有篇研究是由影像研究機構 Invicro 和多所大學合作，利用 PET (positron emission tomography)和放射性配位物(radioligand) [11C]Cimbi-36 去觀察藥物對神經元釋放出血清素多寡的影響，並比較了十七位憂鬱症患者和二十位健康個體，這十七位憂鬱症患者皆沒使用抗憂鬱藥物，其中十一位從沒接受過憂鬱症治療。血清素的受體是 5-HT2A (serotonin 2A receptor)，而 [11C]Cimbi-36 是 5-HT2A 的活化劑(agonist)。他們用 PET 去測量參與者額葉皮層(frontal cortex)裡 5-HT2A 受體的可用性，在未用藥的情況下，兩組並沒有差別。之後兩組皆先接受了一劑的安非他命(d-amphetamine)來增加神經元外的 5-HT 濃度，並且和 5-HT2A 受體相互作用，減少和 [11C]Cimbi-36 的結合。施藥三個小時後，再腦部掃描一次，結果發現健康個體的 5-HT2A 受體可用性顯著減少，表示血清素增加了，並且和 5-HT2A 受體結合。而憂鬱症患者則沒有顯著下降，表示神經元釋出的血清素很少。他們發現憂鬱症的嚴重程度和釋放血清素的缺失程度沒有關係，由於患者皆沒使用抗憂鬱症藥物，低血清素的釋放是憂鬱症的一個徵狀。

這個研究證明了血清素和心情，以及憂鬱症的關聯。但是，作用在 5HT2A 受體的並不只有血清素，還有迷幻藥。近來也有越來越多研究想用迷幻藥，例如迷幻蘑菇之類的來治療憂鬱症，但是為什麼同樣作用在 5HT2A 受體上，迷幻藥可以讓人迷幻，但腦內天然的血清素卻不能？

相關文章：用迷幻蘑菇的 psilocybin 治療的安全性

最近美國加州大學 UC Davis 的研究團隊找到了原因。

雖說大腦的神經元(neuron)表面散佈著 5-HT2ARs，但神經細胞內也有 5-HT2ARs，而作用在這些細胞內的 5-HT2ARs 的並不是血清素，而是另一個分子 N,N-dimethyltryptamine (DMT)。之前有些研究顯示，在動物實驗中，這些迷幻藥作用在 5-HT2ARs 後有促進神經生長、神經可塑性的作用。

研究團隊做了一連串的實驗，確認了迷幻藥是作用在細胞內的 5-HT2ARs：

1. 迷幻藥和細胞外 5HT2ARs 結合(binding)的強度和 neuroplasticity (神經可塑性) 沒有正相關，也就是結合越強並沒有讓神經可塑性更強。

2. 改變了 DMT 和 psilocin 的結構(變成 TMT, psilocybin)使它們無法通過細胞膜而進入細胞後，促進神經生長的效用就消失了。但是當他們用 electroporation 在細胞膜上穿孔，使改變結構後的迷幻藥可以進入細胞後，TMT 和 psilocybin 就跟原本的 DMT 和 psilocin 有相同的神經可塑性效用了。

3. Ketanserin 會和 5-HT2ARs 結合使迷幻藥無法作用在 5-HT2ARs 上面，進而抑制其效用。Methylated ketanserin 因無法穿過細胞膜而無法抑制迷幻藥的作用，雖然它仍然可以和細胞外的 5-HT2ARs 結合，但在細胞被穿孔後，它又可以抑制迷幻藥的效用了。

4. 當他們基改腎細胞使其大量表達 5HT2ARs 後，methylated ketanserin 可以使血清素無法活化 5HT2ARs，但卻無法抑制 DMT 的效用，細胞內的 5HT2ARs 仍可以被活化，顯示受體的主要活化物並非血清素。

5. 老鼠大腦內的神經元通常沒有可以運送血清素通過細胞膜的血清素轉運蛋白 serotonin transporter (SERT)， 但老鼠經過基改，其神經元表現 SERT 後使血清素的已進入後，血清素也可以使神經有可塑性。如果給這些老鼠 PCA，一種可以使細胞大量釋放血清素的物質後，老鼠的憂鬱症行為就改善了。


Figure / Functional selectivity in the 5-HT2A receptor trafficking. Serotonin Receptors in Neurobiology, Chapter 6.

他們這一連串的實驗顯示了細胞內的血清素受體才是治療憂鬱症的關鍵。



Article:

Elsevier / New support for a serotonin deficit in depression

Technology Networks / A New Mechanism of Psychedelic Action in the Brain Has Been Discovered


Publications:

D Erritzoe et al, Brain Serotonin Release Is Reduced in Patients With Depression: A [11C]Cimbi-36 Positron Emission Tomography Study With a d-Amphetamine Challenge. Biol Psychiatry (2022)

M Vargas, L Dunlap et al, Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors. Science (2023)

用迷幻蘑菇的 psilocybin 治療的安全性

迷幻蘑菇裡的 psilocybin 的第一期臨床試驗顯示其沒有不好的副作用。可能已經有人知道 psilocybin 是什麼了，它是迷幻蘑菇(magic mushroom)裡的一個會讓人產生幻覺的物質，作用在 5-HT2A 受器上。之前在 UBC 的時候，每週五的講座中，有一週是請英國 Imperial College London 的 Dr. David Nutt 來講他們用 psyilocybin 治療憂鬱症的研究，那場演講超嗨的。XD

迷幻藥對大腦的影響：迷幻蘑菇 psilocybin 和 LSD（這是那次 seminar 的筆記）

註：5-HT2A 是血清素(serotonin)的接受器

這個第一期臨床試驗是(也是英國的) King's College London 和醫藥公司 Compass Pathways 合作的，測試使用 psilocybin (COMP360) 治療的安全性，前兩天在 ACNP 研討會上發表了初期的結果，表示在健康個體上並未發現有負面影響。他們的雙盲試驗有 89 位志願者，分別給 10 mg 或 25 mg 的 psilocybin，其中有部分只是安慰劑(placebo)，整個試驗約為 12 個禮拜。

註：第一期的臨床試驗(Phase I clinical trial)是安全性測試，通常和治療效果無關。

施藥的療程約為六個小時，除了藥物治療之外還有一些心理上的支持，像是幫助志願者放鬆等等。這個療程有分成一對一的，或是六人以內的團體治療，如果是團體治療的話，會同時施藥，也就是每位志願者都會有一位專人施藥，會有不同的人數是因為他們想知道一對一治療和團體治療是否會有不同的效果。在藥物療程之後，隔天會有臨床診斷看是否有急性的不適，之後每週也有一次的電話診斷，看是否有認知功能上或情緒上的影養。

試驗結果顯示 COMP360 在生理上沒有負面影響，除了藥物本身就會產生幻覺現象，也沒發現有認知功能上和情緒上的負面影響。另外，在治療人數上也頗彈性，可以一對一治療也可以團體治療。

要注意的是第一期的臨床安全性試驗是在健康個體上，而非在病患身上，所以不見得表示在病患身上沒有副作用，第一期的結果只表示至少在生理上沒有觀察到有負面影響。



News:

MedicalXpress / Phase 1 clinical trials for psilocybin show no adverse effects (Dec 2019)

PR Newswire / COMPASS Pathways and King's College London Announce Results From Psilocybin Study In Healthy Volunteers (Dec 2019)


Conference presentation:

J Rucker et al, Psilocybin administration to healthy participants: safety and feasibility in a placebo-controlled study. ACPN 2019

迷幻藥對大腦的影響：迷幻蘑菇 psilocybin 和 LSD

上週系上的演講滿精彩的，超多人。主題是 psychedelics，主要是講迷幻蘑菇(magic mushroom)裡面的 psilocybin，和合成迷幻藥 LSD (lysergic acid diethylamide)，LSD 是第一個被合成出來的迷幻藥(1938)。

講者：Dr. David Nutt, Imperial College London
題目：Time to put psychedelics back into psychiatry

講者先提了兩位有使用 LSD 的名人，發現 DNA 結構的 Francis Crick 和發明 PCR 的 Kary Mullis，兩位都是諾貝爾獎得主，接著他放了一個愛因斯坦的 quote: "No problem can be solved from the same level of consciousness that created it."

LSD 在 1950s -1960s 還沒被禁之前很廣泛的被用來研究和治療，而且效果卓越，也被用來戒酒，後來在 1968 年的時候被禁止使用，原因是 CIA 認為年輕人用了 LSD 後會不想打越戰。你以為政府的這個禁令已經很離譜了嗎？講者說比這個更離譜的禁令是 1916 年的 telescope (Copernican system)。他說很多藥物都因為政治因素被禁止，害科學家不能研究，他努力了好久才爭取到 funding 做 psilocybin 的研究。研究結果發現，大家以為迷幻蘑菇會造成幻覺是因為它讓大腦太活躍，但是從 fMRI 和 MEG 的結果看來，它其實是關掉大腦的活動 -- by uncoupling fronto to parietal connectivity (DMN, default mode network)。LSD 也會造成同樣的情形，據用過的人說這會讓人產生和自身解離的感覺，稱做 ego dissolution [註]，不過它也會讓 visual cortex (V1) 變得比較活躍，和腦部其他區塊的交流增加了，這也許可以解釋為什麼用了 LSD 後會產生幻覺的原因 [1]。

之後他用 pilsocybin 來治療憂鬱症，發現效果很好，一週即可見效，目前確切機制還不清楚，他認為憂鬱症是因為 DMN 活躍，所以病患會一直想東想西，然後越想越憂鬱，而 psilocybin 剛好抑制 DMN，不過他們也發現 psilocybin 會啟動 amygdala。其實用 psychedelics 來治療並非什麼新鮮事，鼎鼎大名的佛洛伊德是先驅。

講者說因為政治因素被禁止這類的研究，讓他頗不爽，所以他們有一群科學家聯合起來反擊，現在也越來越多人開始研究這類藥物，因為如果 properly use，其實是好的。他演講完後全場熱烈鼓掌，讓我有種這是一個 pro-drug 大會的錯覺。XD

註 》Ego dissolution: the sense that you are less a singular entity, and more melded with people and things around you.

我們實驗室有人聽完演講後很想試試看 LSD，是說真的，聽講者說 Mullis 說如果沒有用 LSD，他無法想出 PCR 的時候，聽得我都想試了，感覺超神奇的。XD（後來孤狗了一下，發現 Nature 幾個月前有兩篇新聞是關於他的研究，見下面連結。）



Articles:

1. Zoe Cormier, Brain scans reveal how LSD affects consciousness. Nature (April 2016)

2. Zoe Cormier, Magic-mushroom drug lifts depression in first human trial. Nature (May 2016)

3. Kerri Smith, Neuroscience: Idle minds. Nature (2012)


Papers:

1. RL Carhart-Harris et al, Neural correlates of the LSD experience revealed by multimodal neuroimaging. PNAS (2016)

2. RL Carhart-Harris et al, Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study. The Lancet Psychiatry (2016)