打肉毒會影響情緒，進而治療憂鬱症？

如果你有看過古老一點的綜藝節目，可能看過這類笑話，藝人如果笑或哭的時候額頭無法動，或是沒有表情，就是去打了肉毒桿菌。雖然這可能是綜藝節目的一個笑梗，但你知道嗎？打肉毒的這個特色會影響情緒，還可以用來舒緩憂鬱症？

美國加州大學 UCI (UC Irvine) 的神經學家們於 2023 年發表了一個研究，顯示在前額打肉毒桿菌會影響大腦處理情緒。通常人在看到對方的表情時，會無意識的模仿對方的表情，但肉毒桿菌影會使臉部肌肉無法活動，進而影響大腦解讀對方的表情。

▋杏仁核會影響杏仁核

說到情緒，就要提到大腦中的杏仁核(amygdala)，因為它的功能是處理情緒，尤其是恐懼和焦慮。

之前已有研究發現在眉間施打肉毒桿菌可減緩憂鬱症，顯示肉毒桿菌可以抑制杏仁核在情緒刺激上的反應，因此應該也可以用來治療邊緣性人格障礙(borderline personality disorder, BPD)，因為該病的的症狀是過度的負面情緒和衝動行為(impulsivity)，包括自殘和藥物使用等等，以及杏仁核對情緒刺激的反應增加。

2022 年的時候，德國漢諾威醫學院(Hannover Medical School)的醫師 Dr. Tillmann Krüger 和其研究團隊幫有邊緣型人格的患者施打肉毒桿菌，發現治療四週後患者的症狀都有所減輕。他們用 MRI 去觀察到腦神經活動也顯示肉毒桿菌會影響位於大腦顳葉(temporal lobe)的杏仁核，杏仁核的活動有下降外，衝動行為也有效被抑制了。

為什麼會有這個效果呢？

▋臉部回饋假說

這就要說到臉部回饋假說(facial feedback hypothesis)。

臉部回饋假說是立基於達爾文於 1872 年時提出來的一個觀點，在他的書(The expression of the emotions in man and animals)中提到，當你把情緒表現在臉上，情緒就會放大，如果抑制住情緒（例如忍住不哭），那情緒就會減弱。也就是說不只是心情會影響表情，表情也會影響心情，因為表情牽動的肌肉會影響大腦。而別人的臉部表情也會影響自己的情緒，用簡單一點的說法是「情緒是會傳染的」，我們會因為看到對方生氣或快樂而收縮或放鬆臉部肌肉，在無意識的情況下去模仿對方的表情，而肌肉的收縮或放鬆則會進一步發送訊號到大腦中，幫我們解讀對方的情愫，這個回饋行為被認為不只是用來判斷對風的情緒，也讓我們感同身受。

▋肉毒桿菌怎麼影響情緒？

UCI 的研究團隊幫十位年齡介於 33 歲到 40 歲之間的女性打肉毒桿菌(botulinum toxin type A. onabotA)，放鬆他們的皺眉肌(corrugator muscle)，使他們的眉間肌肉(glabellar muscles)暫時無法動作，接著讓他們看不同情緒表情的影像，包括快樂、悲傷和沒有表情，同時用 fMRI 觀察他們的腦部活動，在未施打肉毒桿菌前測試一次，然後在打完的兩個禮拜後再測試一次。

結果發現，杏仁核在施打肉毒後，看快樂和生氣表情時顯示的活動有所不同。除此之外，位於大腦顳下回(inferior temporal cortex)的梭狀回(fusiform gyrus)在看到快樂表情時的活動也有變化。梭狀回的功能是辨識物體和人臉，梭狀回受損的話，就會有嚴重的臉盲(prosopagnosia)。

皺眉肌的活動是經由三叉神經(trigeminal nerve)傳送到杏仁核，當肉毒桿菌使臉部肌肉無法運作，讓人無法皺眉，會使大腦無法處理表情變化，因為臉部、杏仁核和梭狀回之間的調節被打斷。

▋總結

1. 該研究結果更進一步支持臉部回饋假說
2. 該研究顯示了臉部肌肉、杏仁核和大腦之間在情緒處理上的連結
3. 更進一步了解用肉毒桿菌治療憂鬱症的機制和所需條件



Articles:

UCI CNLM | Botox Injections In Forehead Can Change How Brains Process Emotions - Center for the Neurobiology of Learning and Memory

Botox influences the control of emotions in the brain


Publications:

Tillmann H. C. Kruger et al, Neuronal effects of glabellar botulinum toxin injections using a valenced inhibition task in borderline personality disorder. Scientific Reports (2022) DOI: 10.1038/s41598-022-17509-0

S Stark, C Stark, B Wong & MF Brin. Modulation of amygdala activity for emotional faces due to botulinum toxin type A injections that prevent frowning. Scientific Reports (2023) DOI: 10.1038/s41598-023-29280-x

抗憂鬱症藥物讓人失去情緒

根據美國 CDC 2015-2018 年的問卷，有 17.7% 的女性和 8.4% 的男性表示他們在過去 30 天內有服用抗憂鬱藥物，使用人口隨年齡增加，比例最高的為六十歲以上的女性，有 24.3% 表示有用抗憂鬱藥物。有接受高等教育的使用抗憂鬱藥物的比例比中學畢業的要高，有接受大學教育的有 14.3% 使用抗憂鬱藥物，只接受過中學教育的則是 11.5%。另外，從 2009-2010 年到 2017-2018 年間，使用抗憂鬱藥物的女性有增加，但男性沒有。



最廣泛被使用的抗憂鬱藥物是 SSRIs，作用是增加突觸間隙(synaptic cleft)中的血清素，不過它的副作用是變得沒有情緒，有約 40%-60% 的患者表示他們很少感覺到快樂，至少比以前少。雖說 SSRIs 以長期來說效果算是不錯，不過大部分對此藥的研究都是以短期為主。英國劍橋大學和丹麥的哥本阿根大學想知道 SSRIs 到底會產生麼影響，於是做了一個小型的臨床試驗，人數只有 66 位健康個體，讓他們使用利普能(Lexapro, escitalopram)幾個禮拜，看對認知功能是否有影響。



這個臨床是採雙盲，在 21 天的試驗裡，32 位參與者服用利普能，34 位則是服用安慰劑。結束之後讓他們田自我評量的問卷，然後做一些學習、執行和決定等等的測試，看藥物是否對這些方面有影響。他們發現在記憶力和注意力方面，還有大部分的情緒功能上，並沒有顯著的影響。不過，值得注意的是立普能組的 reinforcement learning 比安慰劑組要低，也就是說他們從行動和環境中學習的能力降低了。研究團隊給試驗者兩種刺激，讓他們選要刺激 A 或刺激 B。選擇 A 的人在五次機會中會有四次得到獎勵，但是選擇 B 的人五次中只有一次會得到獎勵，多試幾次後，試驗者就會學到選擇 A 比較容易中獎。實驗結果發現，立普能組學到「哪種選擇會比較常中獎」的能力降低了。另外，在問卷的回應中，服用立普能的參與者表示他們在啪啪啪的時候，很難達到高潮，這也是另一個常見的副作用。

劍橋大學的教授，同時也是研究作者 Barbara Sahakian 表示，SSRIs 的抗憂鬱作用是拿掉沮喪憂鬱的情緒，讓人不再感到痛苦，但不幸的是它同時也拿掉愉悅的情緒，讓人失去快樂的感覺。



Articles:

University of Cambridge / Scientists explain emotional ‘blunting’ caused by common antidepressants

US CDC / Antidepressant Use Among Adults: United States, 2015-2018


Publication:

Langley C et al. Chronic escitalopram in healthy volunteers has specific effects on reinforcement sensitivity: a double-blind, placebo-controlled semi-randomized study. Neuropsychopharmacol (2023)

K 他命和癲癇藥物合用抗憂鬱的效果更好

Ketamine, 俗稱 K 他命，在醫療中被用作麻醉藥，之前看麻醉風暴還是哪部台劇，醫院裡好像稱之為克他明。之前在 UBC 拿老鼠課程的時候(實驗要用到老鼠的話一定要上這堂課才可以進老鼠房)，也是用 ketamine 麻醉老鼠，被麻醉的老鼠會出現漏尿的現象。除了用於麻醉外，ketamine 也有研究被用來治療重度憂鬱症(major depression disorder, MDD)，因為效果比目前用來治療憂鬱症的 SSRI 作用還要快，也比較持久。SSRI 通常要一、兩週後才有效果，但想自殺的人可能就在一念之間，ketamine 則是幾個小時內就可以有效果。現代越來越多人有憂鬱症，尤其是在已開發國家，但是自 1987 年 Eli Lilly 的抗憂鬱藥物 Prozac (Fluoxetine, 百憂解)後，在抗憂鬱症藥物的研發上並沒有重大發展。J&J 的鼻噴劑藥物 SPRAVATO® (esketamine) 在 2020 年時候得到美國 FDA 核准用於治療重度憂鬱症和有自殺念頭的患者，是第一個 ketamine 抗憂鬱症藥物。

註：Prozac 為 SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor)藥物

相關文章：K他命在治療憂鬱症上的突破

之前我待的 UBC 實驗室也有研究這一塊，測試 ketamine 是否可以治療老鼠的憂鬱症，測試方式則是用 forced swim test (FST)，也就是把老鼠放在水中，測試他們的求生意志，在水中的時間愈久，求生意志會越來越弱，出現不動(immobility)的情況，施打了 ketamine 的老鼠求生意志會比較強，不動的時間會相對的短。不過雖然 ketamine 的效果很好，但最大的問題就是會成癮，2016 年時有篇刊在 Nature 研究顯示 ketamine 的一個代謝物 HNKet 的抗憂鬱效果不減，但沒成癮的副作用。同時也有不少研究是關於 ketamine 的作用機制，了解機制有助於研發出安全的藥物。

相關文章：Ketamine 抗憂鬱的可能機制

今年七月 Neuron 上有篇關於 ketamine 機制的研究，他們幫老鼠打了一劑 ketamine 的兩天後，透過 single-cell 的技術分析了老鼠腦部海馬迴裡的基因表現，看看哪些細胞的哪些基因表現被影響，結果發現腹側海馬迴(ventral hippocampus)的麩胺酸神經元(glutamatergic neurons)裡的基因表現變化最多，尤其是 Kcnq2 的表現顯著增加，Kcnq2 表現的蛋白是 K+ ion channel (KCNQ)。他們也做了體外試驗，在給培養的老鼠海馬迴神經細胞 ketamine 或者 HNket 兩小時至兩天後，Kcnq2 的表現也顯著增加。

為了確認 ketamine 對 Kcnq2 的影響，他們 knockdown 老鼠海馬迴裡 Kcnq2 50% 的表現，然後做 FST 測試。正常的老鼠在游泳測試裡，活動力會隨著時間下降，開始出現不動的情況，施打了 ketamine 的老鼠不動的時間則相較較短，但是在 Kcnq2 K/D 的老鼠身上，ketamine 並沒有增加牠們的求生意志。另外，當他們給老鼠壓力，讓他們出現憂鬱的症狀後，分析海馬迴神經細胞裡 Kcnq2 的表現，發現其表現量降低。但是，當他們給有憂鬱症狀的老鼠 ketamine 後，他們在游泳測試中的求生意志又上升了，而且 Kcnq2 的表現也上升回到 baseline。

他們也測試了癲癇藥物 retigabine 和 ketamine 合用的效用，因為 retigabine 可以活化腦部的 K+ channel，結果發現一劑的 retigabine 就可以放大和延長 ketamine 在老鼠身上的抗憂鬱效果，一劑的 ketamine 可以在老鼠身上維持五天，但和 retigabine 合併使用可以維持七天，而且當把 ketamine 降了一半的話，和 retigabine 合併使用也同樣可以維持五天，因此兩者合用的話，降低 ketamine 劑量也許可以也降低其副作用。由於兩個藥物皆已得到 FDA 核准，因此可以在人類身上實驗其合併的效果。



Article:

Changing the Channel: Study Sheds New Light on a Promising Antidepressant


原論文：JP Lopez et al, Ketamine exerts its sustained antidepressant effects via cell-type-specific regulation of Kcnq2 (Neuron, 2022)

Conference:

Ketamine 抗憂鬱的可能機制

抗憂鬱藥(antidepressant)一直以來有個缺點，就是藥效作用很慢，至少要一個禮拜以上才會產生效果，而且有約 30% 的患者對常用的抗憂鬱藥，也就是 SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) 沒反應，因此近期對於 SSRIs 到底有沒有用起了很多問號和不少爭議。

相關文章：抗憂鬱藥真的沒效嗎？

相較於 SSRIs，ketamine (K他命)的作用很快，因此近年來有不少研究是關於怎麼用 ketamine 來治療重度憂鬱症(major depression disorder, MDD)。

Ketamine 在 1960 年代便已出現，最初是當鎮定劑使用，現在則是用來麻醉動物。由於 SSRIs 作用很慢而且需要持續施藥，病人需要幾週至上月才會對 SSRIs 產生反應，但重度憂鬱症的人可能等不到藥物反應就自殺了。相對的，Ketamine 的作用則很快，只要幾個小時就能改善心情，而且一劑藥就可以維持一週，不過它的副作用就是會上癮和產生 dissociative effect (感覺和周遭環境和自身脫離)，所以目前很多用 ketamine 做研究，希望能找出它的作用機制，然後研發出和它作用相同但沒有副作用的藥物，只是到目前都還無法確定 ketamine 是如何作用的。

相關文章：K他命在治療憂鬱症上的突破

目前認為 ketamine 的機制是抑制神經傳導物質接受器 NMDAR (antagonist)，之前有篇研究引起很大的關注，那篇研究發現 ketamine 的抗憂鬱效果不在於它本身，而是它的其中一個代謝物 -- (2S,6S;2R,6R)-HNK，而這個代謝物是作用在另一個神經傳導接受器 AMPAR 上面[註]，最重要的是它沒有上癮的副作用。之前有研究顯示，在老鼠實驗中，(2R,6R)-HNK 的抗憂鬱作用需要激活 mTORC1 kinase，而 mTORC1 signalling pathway 控制著許多神經細胞內的活動，例如脂肪生成、葡萄糖代謝、mRNA 轉譯和蛋白質生成。

註：NMDAR 和 AMPAR 皆是神經元細胞(neurons)上的受體，和海馬迴的記憶功能有關。


Figure / mTORC1 signalling pathway. (A) When mTORC1 is inactive, 4E-BP binds to eIF4E and subsequently inhibits mRNA translation. (B) When mTORC1 is active, it phosphorylates 4E-BP. Phosphorylated 4E-BP dissociates from eIF4E and allows formation of eIF4F complex, which subsequently recruits ribosomes for mRNA translation and protein synthesis.

這期的 Nature 有篇研究是關於 ketamine 作用的機制，加拿大的研究團隊發現 eIFs (eukaryotic initiation factors) 中的 4E-BPs (4E-binding proteins) 在其中扮演了重要的角色，主要是影響 mTORC1 控制的蛋白質生成。哺乳類動物有三個 4E-BPs 基因，在老鼠腦部，4E-BP1 和 4E-BP2 表現在其 PFC (prefrontal cortex) 和海馬迴(hippocampus, HPC)，海馬迴的神經元細胞只表現 4E-BP2，而在 PFC，4E-BP1 和 4E-BP2 接表現在 excitatory (CAMK2α+) 和 inhibitory (GAD67+, GABAergic) neurons。

當老鼠神經元細胞裡的 4E-BPs 基因被拿掉後，ketamine 無法在腦部細胞發揮抗憂鬱效用，因為 ketamine 的抗憂鬱作用在 excitatory neurons 裡是透過 4E-BP2，在 inhibitory neurons 裡是透過 4E-BP1 和 4E-BP2。憂鬱症的老鼠實驗是把老鼠放進沒有落腳處的水裡逼迫牠們游泳(forced swim test, FST)，然後觀察他們的求生意志，有憂鬱症狀況的老鼠會較快放棄游泳求生，呈現不動的狀態(immobility)。

Forced Swim Test (FST): "The forced swim test is a rodent behavioral test used for evaluation of antidepressant drugs, antidepressant efficacy of new compounds, and experimental manipulations that are aimed at rendering or preventing depressive-like states. Mice are placed in an inescapable transparent tank that is filled with water and their escape related mobility behavior is measured." (A Can et al, J Vis Exp 2012)


Figure / Mouse forced swim test (Danish 3R-Center)

正常的老鼠，在打了 ketamine 後放進水裡一個小時後，不動的比例是 67.9%。他們也試了 (2R,6R)-HNK，效果和 ketamine 差不多，不動的比例是 61.1%。另外，ketamine 的效力可以維持多天，老鼠在打了高劑量的 ketamine 六天後，在游泳實驗裡，仍可以降低 80.6% 的不動比例。失去 4E-BP1 或 4E-BP2 基因的老鼠，在游泳實驗裡，即便打了高劑量的 ketamine 或 (2R,6R)-HNK，不動的比例也沒有降低，跟只打生理食鹽水的比例一樣，而其海馬迴裡可被 ketamine 激發的 excitatory neuromission 也被抑制。

他們也做 cell-specific deletion，也就是只有特定的神經細胞裡的 4E-BPs 基因被刪除，他們試驗了兩種細胞：excitatory neurons 和 inhibitory neurons。當 excitatory neurons 的 4E-BPs 基因被刪除後，ketamine 和其代謝物 (2R,6R)-HNK 便失去了抗憂鬱的效用，顯示在 ketamine 的作用中4E-BPs 是必要的。有趣的是當 inhibitory neurons 裡的 4E-BP2 基因被刪除的話，也會降低游泳實驗時老鼠不動的比例。他們也發現，當老鼠的 inhibitory neurons 缺少 4E-BP2 的時候，他們的 GABAergic synaptic transmission 增加了。而事實上 GABAergic neurons 也被認為和憂鬱症有關，神經傳導物質 GABA (gamma aminobutyric scid)有鎮定的效用。

【 題外話 】之前 UBC 的實驗室就有位博士生是研究用 ketamine 治療 MDD，用的老鼠株是 Wister Kyoto (WKY)，每次他把 Kyoto 唸成 ki-o-to 的時候都很想糾正他是 kyo-to，不是 ki-o-to。XD



Articles:

TN / How Does Ketamine Combat Depression?


Paper:

A Aguilar-Valles et al, Antidepressant actions of ketamine engage cell-specific translation via eIF4E. Nature (2020)

腸道菌和憂鬱症的關係

近來有不少研究顯示腸道菌和不少事情有關係，感覺包山包海了 XD。

在這篇研究中，研究團隊分析了一千多位參與 Flemish Gut Flora Project (FGFP) 的憂鬱症患者糞便裡的腸道菌，試圖找出腸道菌和生活品質(quality of life, QoL)及憂鬱症的關係，結果發現有些腸道菌落和心理健康呈現正向關係，有些菌落則是呈現負向關係，例如生產脂肪酸 butyrate 的費氏桿菌(Faecalibacterium)和副球菌(Coprococcus)常常和高生活品質相關，他們和協和球菌(Dialister)在憂鬱症患者裡都比較少，即便病患有吃抗憂鬱症藥物治療。在另一組人口的腸道菌分析中，Bacteroides enterotype 2 則是和憂鬱症和低生活品質相關，這些人有比較高的 Bacterioides enterotypes 2。

作者認為，腸道菌落和心情還有生活品質有關，他們之前發現患有 Crohn's disease 的病患，齊某些菌落比較少，菌落多樣性比較低，而同樣的情形也出現在憂鬱症患者和生活品質低的人身上。腸道菌和心理健康的關聯可能是雙向的，腸道菌釋放出來的物質也可能會影響心理健康，例如他們發現有些細菌會產生 DOPAC (3,4-dihydroxyphenylacetic acid)，是神經傳導物質(neurotransmitter)多巴氨(dopamine)的代謝物，和良好心理狀態正向相關，而會產生神經傳導物質 γ-aminobutyric acid (GABA) 的腸道菌則在憂鬱症中扮演重要角色。



Article:

NNR / Gut Bacteria Enterotype Shows Link to Depression (Feb 2019)


Publication:

M Valles-Colomer et al, The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression. Nature Microbiology (2019)

憂鬱症藥物 SSRIs 為什麼對有些病患有效，對部分病患卻無效？

可能很多人都知道 SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) 是目前主要治療憂鬱症的藥物，但是並不是對每個人都有效，大約只有 30%-40% 的患者對 SSRIs 沒有反應。憂鬱症的病因並不清楚，目前認為跟腦內的血清素訊息傳遞系統(serotonergic circuit)有關，因為 SSRIs 抑制了神經細胞接受血清素，使得神經細胞間的血清素(serotonin, 5-HT)濃度增加，而這減緩了部分憂鬱症患者的症狀，不過大家對其詳細的作用機制不清楚，不知道為什麼有些患者對 SSRIs 治療沒有反應。

這個月刊在 Molecular Psychiatry 的研究比較了正常人和重度憂鬱症(major depressive disorder, MDD)患者的神經細胞，想要知道在細胞層面上、基因表現上和神經迴路上有什麼差異。他們從有八百人的大型臨床實驗裡挑出對 SSRIs (escitalopram, citalopram) 治療反應最好的病患(R, remitters)和對治療完全沒反應的病患(NR, nonremitters)，取他們的皮膚細胞後，把皮膚細胞重新改造回多功能幹細胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)，再將幹細胞引導為神經細胞做研究。作者們研究了神經細胞的各個面向，包括細胞裡製造和降解血清素的酵素、運送血清素的蛋白等等，但卻沒發現對治療有反應和沒反應之間的差別。不過，他們發現雖然在生化分析的層面上沒差別，但是在神經細胞的形狀上有點不同。

對藥物沒反應的憂鬱症患者的神經細胞比較長，基因分析顯示某些基因的表現量也比較低，像是 PCDHA6 和 PCDHA8。當他們把神經細胞中的 PCDHA6 和 PCDHA8 的表現量降低後，細胞也會變得長長的，這種不正常的細胞形狀可能會使腦部的某個區塊的神經細胞過分交流，而某些區塊的交流不足，而這種不正常的腦神經迴路可能是憂鬱症患者對藥物沒反應的原因。

另外，他們用血清素去刺激由 iPSC 轉換而來的神經細胞，結果顯示正常人(H, healthy)的神經細胞和病患 R 組的神經細胞對血清素的刺激沒有差別，但是病患 NR 組的神經細胞對血清素的反應比 H 組和 R 組都大，出現過激(hyperactivity)的情形，而且它們的其中兩個血清素接受器(5-HT receptors)的表現量也比較高：5-HT2A receptors 和 5-HT7 receptors，這兩個都是 GPCRs。他們也試了幾個血清素接受器的 antagonists，包括有 5HT2A receptor antagonist Ketanserin 和 5-HT7 antagonist SB-269970，結果發現 Ketanserin 可以抑制血清素引起的過激活動，把無反應病患組(NR)的神經細胞活動降到跟 H 組和 R 組一樣，SB-269970 也有相同的效果。另外，FDA 核准用來治療精神疾病 biopolar 的藥物 Lurasidone 也是的 5HT2A 和 5-HT7 receptor antagonist，實驗結果顯示它也可以抑制 5-HT 在病患神經細胞 NR 組引起的 hyperactivity。

這個研究結果讓我們了解幾點：
- 血清素 5-HT 會引起神經細胞(serotonergic neurons)反應，MDD 病患的神經細胞會出現過激反應(hyperactivity)。
- 憂鬱症可能是因為 5-HT2A 和 5-HT7 這兩個訊息傳遞路徑有關
- 對憂鬱症藥物 SSRIs 沒反應的病患，其神經細胞上的 5-HT2A 和 5-HT7 receptors 比較多。
- 5-HT2A 和 5-HT7 receptor antagonist 可抑制血清素引起的 hyperactivity。
- 5-HT2A 和 5-HT7 或可做為治療憂鬱症的標把蛋白


相關文章：抗憂鬱藥真的沒效嗎？



Article:

Salk News / When neurons are out of shape, antidepressants may not work (2019)


Paper:

KC Vadodaria et al, Altered serotonergic circuitry in SSRI-resistant major depressive disorder patient-derived neurons. Molecular Psychiatry (2019)

迷幻藥對大腦的影響：迷幻蘑菇 psilocybin 和 LSD

上週系上的演講滿精彩的，超多人。主題是 psychedelics，主要是講迷幻蘑菇(magic mushroom)裡面的 psilocybin，和合成迷幻藥 LSD (lysergic acid diethylamide)，LSD 是第一個被合成出來的迷幻藥(1938)。

講者：Dr. David Nutt, Imperial College London
題目：Time to put psychedelics back into psychiatry

講者先提了兩位有使用 LSD 的名人，發現 DNA 結構的 Francis Crick 和發明 PCR 的 Kary Mullis，兩位都是諾貝爾獎得主，接著他放了一個愛因斯坦的 quote: "No problem can be solved from the same level of consciousness that created it."

LSD 在 1950s -1960s 還沒被禁之前很廣泛的被用來研究和治療，而且效果卓越，也被用來戒酒，後來在 1968 年的時候被禁止使用，原因是 CIA 認為年輕人用了 LSD 後會不想打越戰。你以為政府的這個禁令已經很離譜了嗎？講者說比這個更離譜的禁令是 1916 年的 telescope (Copernican system)。他說很多藥物都因為政治因素被禁止，害科學家不能研究，他努力了好久才爭取到 funding 做 psilocybin 的研究。研究結果發現，大家以為迷幻蘑菇會造成幻覺是因為它讓大腦太活躍，但是從 fMRI 和 MEG 的結果看來，它其實是關掉大腦的活動 -- by uncoupling fronto to parietal connectivity (DMN, default mode network)。LSD 也會造成同樣的情形，據用過的人說這會讓人產生和自身解離的感覺，稱做 ego dissolution [註]，不過它也會讓 visual cortex (V1) 變得比較活躍，和腦部其他區塊的交流增加了，這也許可以解釋為什麼用了 LSD 後會產生幻覺的原因 [1]。

之後他用 pilsocybin 來治療憂鬱症，發現效果很好，一週即可見效，目前確切機制還不清楚，他認為憂鬱症是因為 DMN 活躍，所以病患會一直想東想西，然後越想越憂鬱，而 psilocybin 剛好抑制 DMN，不過他們也發現 psilocybin 會啟動 amygdala。其實用 psychedelics 來治療並非什麼新鮮事，鼎鼎大名的佛洛伊德是先驅。

講者說因為政治因素被禁止這類的研究，讓他頗不爽，所以他們有一群科學家聯合起來反擊，現在也越來越多人開始研究這類藥物，因為如果 properly use，其實是好的。他演講完後全場熱烈鼓掌，讓我有種這是一個 pro-drug 大會的錯覺。XD

註 》Ego dissolution: the sense that you are less a singular entity, and more melded with people and things around you.

我們實驗室有人聽完演講後很想試試看 LSD，是說真的，聽講者說 Mullis 說如果沒有用 LSD，他無法想出 PCR 的時候，聽得我都想試了，感覺超神奇的。XD（後來孤狗了一下，發現 Nature 幾個月前有兩篇新聞是關於他的研究，見下面連結。）



Articles:

1. Zoe Cormier, Brain scans reveal how LSD affects consciousness. Nature (April 2016)

2. Zoe Cormier, Magic-mushroom drug lifts depression in first human trial. Nature (May 2016)

3. Kerri Smith, Neuroscience: Idle minds. Nature (2012)


Papers:

1. RL Carhart-Harris et al, Neural correlates of the LSD experience revealed by multimodal neuroimaging. PNAS (2016)

2. RL Carhart-Harris et al, Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study. The Lancet Psychiatry (2016)

K他命在治療憂鬱症上的突破 (update)

Ketamine (K他命)的大新聞，這篇研究在上禮拜三刊在 Nature 後隔天，連兩天我們實驗室都在討論。Ketamine 是什麼大家都知道，它在 1960 年代便已出現，最初是當鎮定劑使用，現在則是用來麻醉動物[註1]，但是它其實在治療憂鬱症上很有效，目前的憂鬱症藥物主要是 SSRIs，作用很慢而且需要持續施藥，病人需要幾週至上月才會對 SSRIs 產生反應，但重度憂鬱症的人可能等不到藥物反應就自殺了。Ketamine 的作用則很快，只要幾個小時就能改善心情，而且一劑藥就可以維持一週，不過它的副作用就是會上癮和產生 dissociative effect (感覺和周遭環境和自身脫離)，所以目前很多用 ketamine 做研究，希望能找出它的作用機制，然後研發出和它作用相同但沒有副作用的藥物，只是到目前都還無法確定 ketamine 是如何作用的，研發中的藥物(同樣是 NMDAR antagonists)效果也沒K他命好。

這篇研究的重點是產生抗憂鬱效用的並不是 ketamine 本身，而是它的其中一個代謝產物(metabolite)。目前都認為 ketamine 的機制是抑制神經傳導物質接受器 NDMAR (antagonist)，然後 (S)-ketamine 的效用比 (R)-ketamine 好，因為它對 NDMAR 的抑制效果是 (R)-ketamine 的三到四倍，但是這個研究用了幾個抗憂鬱指標的行為測試[註2]後發現 (R)-ketamine 在抗憂鬱的效果比較好。

Ketamine 進到身體以後會產生代謝物(metabolite)，包括有 norketamine, hydroxyketamines, dehydronorketamine 和 HNKs ((2S,6S;2R,6R)-hydroxynorketamine)。Ketamine 和其中一個代謝物 N-demethylated (R,S)-norketamine 是有活性的(active)，其他的代謝物因為沒有麻醉效果所以被認為沒活性(inactive)。在施打 ketamine 後，(2S,6S;2R,6R)-HNK 是老鼠腦中和血液中，還有人類血液中的主要代謝物。有趣的是 ketamine 的抗憂鬱效用在母鼠比在公鼠好，於是他們研究了老鼠腦中 ketamine 和其代謝物的量，發現 ketamine 和 norketamine 在公鼠和母鼠腦中的量是一樣的，但是 (2S,6S;2R,6R)-HNK 在母鼠腦中的量卻是公鼠的三倍。

為了確認是 (2S,6S;2R,6R)-HNK 的作用，他們做了無法代謝的 ketamine, (R,S)-d2-KET，但是同樣可以抑制 NMDAR，施打了 (R,S)-d2-KET 老鼠的腦部裡的 ketmaine 含量不變，但是無法代謝為 HNKs，而且也無法讓老鼠在 FST 和 learned helplessness test 中產生抗憂鬱行為，表示 ketamine 的抗憂鬱效用是 (2S,6S;2R,6R)-HNK 所引起的。他們也為老鼠分別施打 (2S,6S)-HNK 或 (2R,6R)-HNK，跟 (R,S)-ketamine 同樣，(2R,6R)-HNK 的效用比 (2S,6S)-HNK 的效用好，而且同樣一劑就能產生作用，可以維持三天以上。

和 ketamine 不同的是它不是作用在 NMDAR，而是作用在另一個接受器 AMPAR 上面，老鼠的海馬旋(hippocampus)在施打 (2R,6R)-HNK 二十四小時後，AMPAR 的表現量增加了，這可能是它的抗憂鬱效用能夠持久的原因。

最後要看的就是副作用了，他們的實驗顯示即使用了會有麻醉效果的高劑量，它在老鼠身上沒有產生施打 ketamine 後會出現的副作用，不會影響老鼠的行動，也沒有上癮的症狀。如果 (2R,6R)-HNK 的效用在人類身樣同樣好，也同樣沒有副作用，那真是抗憂鬱藥物研究的突破啊，同時對憂鬱症病患也是一大福音，憂鬱症的人有救了。

註：
1. 動物實驗會用 ketamine 來麻醉老鼠
2. 此研究用的行為測試包括 forced-swim test (FST, 在水中找平台), novelty-suppressed feeding test (NSF, 測老鼠的食慾)和 learned helplessness test (測老鼠是否會避開電擊)，以上都是用來測老鼠的求生意志。

--

這篇研究在我們實驗室引起了不小的討論，其他研究 ketmaine 和憂鬱症的實驗室也在討論，這麼大突破的研究竟然沒上普通新聞？我覺得這很值得報導啊。（難道是因為政治不正確？XD）

--

July 2017 Update:

這個月有一篇發表在 Nature 的短篇是關於 Zanos et al 這篇的。Zanos 的這篇表示 (2R,6R)-HNK 是作用在 AMPAR 上面，而不是跟 ketamine 同樣作用在 NMDAR 上面，原因是 ketamine 的機制被認為是抑制 NMDAR 和 eEF2K，降低 eEF2 phosphorylation，但是當他們加了抑制 NMDAR 的藥物 AP5 後，(2R,6R)-HNK 仍能夠引發大量的 AMPAR 電流(AMPAR-mediated fEPSPs & EPSCs)。而在施打 ketamine 或 (2R,6R)-HNK 之前給予老鼠抑制 AMPAR 的藥物 NBQX 的話，那老鼠便不會出現抗憂鬱的行為，表示 (2R,6R)-HNK 並不是作用在 NMDAR，而是在 AMPR。

這個月 Suzuki et al 的這篇做了類似的實驗，但是他們用了兩種藥量，一個是 Zanos 他們用的 10μM，一個是較高劑量的 50μM，然後測試 (2R,6R)-HNK 是否真的不會作用在 NMDAR 上面，結果顯示 10μM 的確是和 Zanos 他們做出來的一樣，對 NMDAR 沒影響，但是較高劑量的 50μM 則是會抑制 NMDAR 的電流(mEPSC)，所以 Suzuki 他們認為 (2R,6R)-HNK 跟 ketamine 同樣是作用在 AMPAR 上面。

對於此，Zanos 這方回應說，既然 (2R,6R)-HNK 在低劑量的時候就可以出現抗憂鬱效果，且不會影響 NMDAR 的電流，表示其抗憂鬱的效用和 ketamine 並不一樣，並非作用在 NMDAR，甚至用比 10uM 低的劑量都同樣有抗憂鬱的效果。在這麼低劑量的情況下並無法抑制 NMDAR，表示 (2R,6R)-HNK 抗憂鬱的效果並非是因為抑制 NMDAR 而造成的。

--


Articles:

H Ledford, How club drug ketamine fights depression. Nature (2016)

L Sanders, A breakdown product, not ketamine, may ease depression. ScienceNews (2016)


Paper:

P Zanos et al, NMDAR inhibition-independentantidepressant actions of ketaminemetabolites. Nature (2016)

K Suzuki et al, Effects of a ketamine metabolite on synaptic NMDAR function. Nature (2017) (includes reply from Zanos et al)

抗憂鬱藥真的沒效嗎？

這是一篇在 NeuroScientistNews 關於抗憂鬱藥物的文章 [1]。抗憂鬱藥(antidepressant)一直以來有個缺點，就是藥效作用很慢，至少要一個禮拜以上才會產生效果，因此近期對於常用的抗憂鬱藥，也就是 SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) 到底有沒有用起了很多問號和不少爭議。多年前藥廠的臨床實驗結果顯示服用 SSRI 的患者和只服用 placebo 的患者結果的差異性不大，因此被認為此類藥物沒用。為了解開這個謎團，瑞典 Sahlgrenska Academy 的學者分析了由主要藥廠贊助的臨床試驗結果，想要了解抗憂鬱症藥物中的其中三種對治療成人的重度憂鬱症(major depression)有沒有效用，研究結果最近發表在 Molecular Psychiatry [2]。

這個研究分析是由藥理學家 Elias Eriksson 和他的博士生 Fredrik Hieronymus，還有其他夥伴一起進行的，總共收集了 6669 位臨床成人病患的實驗結果，使用的藥分別是 Lundbeck (Valby, Denmark) 的 citalopram, GSK (Brentford, UK) 的 paroxetine 和 Pfizer (New York, US) 的 sertraline。目前最常用來診斷是否有憂鬱症的評量是於 1950 年代建立的 Hamilton depression rating scale (HDRS-17-sum) [3]，但因為裡面包含的項目太複雜（列了有十七種症狀），而且有的症狀沒憂鬱症的也會有，或是病人本來就有的症狀也會因此被忽略（例如頭痛或腰痛），有些憂鬱症的症狀則不是每個病患都會有，加上和憂鬱症的嚴重程度沒太大關聯，所以這份評量的準確度和可信賴度被遭到質疑。於是，這個研究只用了十七項的單一項 depressed mood 來做為主要評量，因為這是憂鬱症中指數最高，也是最主要的徵狀，然後再和傳統的 HDRS-17 做比較，整個分析資料中有 32 組 SSRI/placebo 的比較。

分析結果和之前大有所不同，相較於傳統 HDRS-17 分析出來只有 44%  (14/32) 顯示 SSRI 有效用，單用 depressed mood 分析出來的結果卻顯示高達 91% (29/32) 有用。

沒想到去除掉許多變動因素後，結果整個大翻轉，SSRI 其實還是有效用的。（但就算有用，它的藥效還是一樣作用很慢吧？）

-

話說今年三月時的某個演講，講者提到 K 他命(ketamine)是快速作用的抗憂鬱藥 [註]，想到之前有次 lab meeting 提到安非他命(amphetamine)，老闆說短暫性的服用安非他命可以促進記憶力，所以有的學生考前都會偷安非他命來吃。


註：如第一段所說，目前的抗憂鬱藥物通常作用很慢，要三到四週，但有重度憂鬱症的的可能等不到那麼久就先自殺了。

-



References

1. [Neuro Scientist News] Are antidepressants more effective than usually assumed?

2. F Hieronymus et al. Consistent superiority of selective serotonin reuptake inhibitors over placebo in reducing depressed mood in patients with major depression. Molecular Psychiatry (2015)

3. Hamilton depression rating scale (HDRS-17)