大眾交通工具裡的把手每天被數不清的人握過，可以從上面的微生物觀察到什麼？
人類手上的菌落叢樣貌會受到生活習慣的影響而改變，例如自己住或和其他人住、住哪裡或是有無寵物，還有搭乘的交通工具，都會影響身上帶有菌落生態。大眾交通系統因為搭乘的人多，又來自不同的區域，可以說是不同微生物種類的交會和交換場所。香港鐵路系統(Mass Transit Railway, MTR)每天的載客量約四百七十萬人，可以想見能在上面收集到各式各樣來自不同地方的細菌，我們可以從這些不同的微生物上觀察到它們的往來流動嗎？
香港大學由 Gianni Panagiotou 帶領的研究團隊在香港的八個捷運線上各採集了六個把手上的細菌，採集時間包括早上和傍晚的尖峰時段，採集者會握著把手或接觸其表面三十分鐘。這八條路線走的區不一樣，其中一條是連接到中國深圳的。
分析了不同時段和不同路線的細菌後，發現主要的細菌為這四種：Actinobacteria (51.3%), Proteobacteria (26.6%), Firmicutes (11.4%) 和 Bacteroidetes (2.3%)，其餘的 8.4% 為少數其他種類。這些採集到的細菌種類中，最主要的菌種為 P. acnes (29.1%)。另外，有趣的發現是 -- 早上的細菌最為多樣化，和那個路線走的區域有關聯性，可以從細菌看出那區的特徵，例如某個路線會出現比較多的土壤類或海洋累細菌。越孤立的鐵路線，其細菌的區域性越明顯。不過到了傍晚的時候，當人口在城市間大量流動之後，手把上的細菌會變成以人類相關的細菌為主，每條路線上的帶有區域性特徵的細菌減少了，而帶有抗藥性(antibiotic resistance genes, ARGs)、臨床上最為廣見的細菌增加了， 其中以往來深圳的那條線為最。來往深圳的那條線帶來大量具有抗藥性的細菌，並且越靠近深圳的路線，其抗藥性細菌的量也越多。另外，抗藥性細菌的多寡和搭乘人口的多寡沒帶太大相關性，而是和其路線來往的地區有關。
(ps. 他們測試的抗生素為 tetracycline 和 vancomycin。)
Article:
Nature Highlights / Transport network’s handrails teem with a mix of microbes during evening rush hour
Paper:
Kang et al, The Environmental Exposures and Inner- and Intercity Traffic Flows of the Metro System May Contribute to the Skin Microbiome and Resistome. Cell Reports (2018)
2018年8月11日 星期六
2018年1月8日 星期一
腸道菌也許可以用來治療氣喘和過敏
下面列點筆記，沒有特別整理。
* 太乾淨的環境可能誤導免疫系統，使它在遇到些微的外來物(包括食物中的蛋白質)時變反應太過，造成過敏。
* 嬰兒在一歲就接受抗生素，得到氣喘的比例比較高。
* 他們給 germ-free mice (生長在無菌環境裡的無菌鼠)幼鼠和成鼠抗生素時，之後再給牠們常用的過敏原 ovalbumin (OVA) 去引發過敏反應，結果只有幼鼠出現明顯的哮喘反應，抗生素對成鼠沒有產生哮喘反應。另外，抗生素也影響了幼鼠和成鼠的腸道菌落，但是不同的改變。
* 他們收集了三百多個嬰兒出生時、三個月大時和一歲時的糞便，他們檢驗分析後，發現有四種腸道菌在有氣喘和沒氣喘的小孩中是不同的：Faecalibacterium, Lachnospira, Veillonella & Rothia。他們把這四種集合稱為 FLVR，音為 flavor。如果小孩在三個月大時有這四種細菌，得到氣喘的機率就很小。反之，如果你的 FLVR 很少，那就有較高的機率有氣喘。之後，他們把 FLVR 給無菌鼠吃，吃了細菌的無菌鼠出現肺炎和氣喘相關症狀比沒吃的還要輕。
* 去年 UCSF 的一篇研究顯示，當嬰兒在一個月大時如果缺少某些腸道菌，那他們在兩歲時出現過敏症狀和在四歲時出現氣喘症狀的機率比其他人高三倍。
* 2014 年時有篇研究顯示，五天的健康飲食就可以改變腸道菌的生態，吃很多青菜(plant-based diet)的人的腸道菌比吃很多肉(meat-based diet)的人健康。
* 家裡有養狗或貓的人，得到過敏或氣喘的機率比較小。家裡有養寵物的人，體內腸道菌落的種類比較多。
* 體內的腸道菌落是互相依附和互相影響的，因此產生出獨特的環境，改變一種細菌就會改變整個環境。
* 腸道菌並不是你吃進去後就會順利在你體內住下來了，很多情況是過幾天後它們就消失了，所以需要每天吃。
Articles:
Allergic Living / Why Are There So Many Food Allergies Today? (by Dr. S. Sicherer) Allergic Living (2015)
CIFAR / Missing bacteria linked with asthma (2015)
UCSC / Interview: B. Brett Finlay, microbiologist (2017)
Allergic Living / Inside the Microbiome: Why Good Gut Bacteria Is the Big Hope For Allergic Disease. (2017)
Papers:
SL Russell et al, Early life antibiotic‐driven changes in microbiota enhance susceptibility to allergic asthma. EMBO Reports (2012)
LA David et al, Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature (2014)
M Arrieta et al, Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Science Translational Medicine (2015)
* 太乾淨的環境可能誤導免疫系統，使它在遇到些微的外來物(包括食物中的蛋白質)時變反應太過，造成過敏。
* 嬰兒在一歲就接受抗生素，得到氣喘的比例比較高。
* 他們給 germ-free mice (生長在無菌環境裡的無菌鼠)幼鼠和成鼠抗生素時，之後再給牠們常用的過敏原 ovalbumin (OVA) 去引發過敏反應，結果只有幼鼠出現明顯的哮喘反應，抗生素對成鼠沒有產生哮喘反應。另外，抗生素也影響了幼鼠和成鼠的腸道菌落，但是不同的改變。
* 他們收集了三百多個嬰兒出生時、三個月大時和一歲時的糞便，他們檢驗分析後，發現有四種腸道菌在有氣喘和沒氣喘的小孩中是不同的：Faecalibacterium, Lachnospira, Veillonella & Rothia。他們把這四種集合稱為 FLVR，音為 flavor。如果小孩在三個月大時有這四種細菌，得到氣喘的機率就很小。反之，如果你的 FLVR 很少，那就有較高的機率有氣喘。之後，他們把 FLVR 給無菌鼠吃，吃了細菌的無菌鼠出現肺炎和氣喘相關症狀比沒吃的還要輕。
* 去年 UCSF 的一篇研究顯示，當嬰兒在一個月大時如果缺少某些腸道菌，那他們在兩歲時出現過敏症狀和在四歲時出現氣喘症狀的機率比其他人高三倍。
* 2014 年時有篇研究顯示，五天的健康飲食就可以改變腸道菌的生態，吃很多青菜(plant-based diet)的人的腸道菌比吃很多肉(meat-based diet)的人健康。
* 家裡有養狗或貓的人，得到過敏或氣喘的機率比較小。家裡有養寵物的人，體內腸道菌落的種類比較多。
* 體內的腸道菌落是互相依附和互相影響的，因此產生出獨特的環境，改變一種細菌就會改變整個環境。
* 腸道菌並不是你吃進去後就會順利在你體內住下來了，很多情況是過幾天後它們就消失了，所以需要每天吃。
Articles:
Allergic Living / Why Are There So Many Food Allergies Today? (by Dr. S. Sicherer) Allergic Living (2015)
CIFAR / Missing bacteria linked with asthma (2015)
UCSC / Interview: B. Brett Finlay, microbiologist (2017)
Allergic Living / Inside the Microbiome: Why Good Gut Bacteria Is the Big Hope For Allergic Disease. (2017)
Papers:
SL Russell et al, Early life antibiotic‐driven changes in microbiota enhance susceptibility to allergic asthma. EMBO Reports (2012)
LA David et al, Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature (2014)
M Arrieta et al, Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Science Translational Medicine (2015)
2017年3月7日 星期二
以菌制菌 -- 異位性皮膚炎
同樣都是 Staphylococcus，有的會惡化皮膚炎，有的卻可以用來治療。
人類的皮膚上長有各式各樣的菌落(microbiome)，通常這些細菌處在平衡的狀態下，皮膚是健康的，但是環境的改變(例如濕度、溫度和酸鹼度)而導致細菌生態改變或失衡的時候(dysbiosis)，可能造成皮膚病。除了環境因素，免疫細胞製造的 antimicrobial peptides (AMPs)也會影響皮膚上的菌叢。之前有研究發現，細菌界的 Staphylococcus 中有幾種菌株也會製造 AMPs，這些菌株稱作 CoNS (coagulase-negative Staphylococcus)。
患有異位性皮膚炎(atopic dermatitis, AD)的皮膚通常都長有大量的 Staphylococcus aureus，這個菌株會惡化皮膚炎，而跟健康皮膚相比，患有 AD 的皮膚長有的好菌株和 AMPs 也比較少。這篇研究利用 high-throughput screening (HTS) 比較了健康皮膚和患有 AD 皮膚的菌叢，發現患有 AD 的皮膚，其 CoNS 的抗菌力(antimicrobial activity)比較低，CoNS 中如果 S. aureus 很多的話，抗菌力就很低。他們也發現 CoNS 中能殺死 S. aureus 的菌株是 Staphylococcus epidermidis 和 Staphylococcus hominis，而這兩個菌株在 AD 皮膚裡的菌量也比較少。正常皮膚中，抗菌力高的 CoNS 菌落比較多的話，S. aureus 的菌量也很少。
他們把皮膚菌落中的 S. hominis 和 S. epidermidis 抽取出來後加進乳液(Cetaphil)中，再把加了這兩個菌株的乳液給 AD 患者塗抹在患處，然後於 24 小時後檢測 AD 皮膚裡 S. aureus 的菌量，發現其菌量減少很多，這個研究結果可望於未來用於治療異位性皮膚炎。
Article:
The Scientist / Next Generation: Personalized Probiotic Skin Care
Paper:
T Nakatsuji et al, Antimicrobials from human skin commensal bacteria protect against Staphylococcus aureus and are deficient in atopic dermatitis. Science Translational Medicine (2017)
人類的皮膚上長有各式各樣的菌落(microbiome)，通常這些細菌處在平衡的狀態下，皮膚是健康的，但是環境的改變(例如濕度、溫度和酸鹼度)而導致細菌生態改變或失衡的時候(dysbiosis)，可能造成皮膚病。除了環境因素，免疫細胞製造的 antimicrobial peptides (AMPs)也會影響皮膚上的菌叢。之前有研究發現，細菌界的 Staphylococcus 中有幾種菌株也會製造 AMPs，這些菌株稱作 CoNS (coagulase-negative Staphylococcus)。
患有異位性皮膚炎(atopic dermatitis, AD)的皮膚通常都長有大量的 Staphylococcus aureus，這個菌株會惡化皮膚炎，而跟健康皮膚相比，患有 AD 的皮膚長有的好菌株和 AMPs 也比較少。這篇研究利用 high-throughput screening (HTS) 比較了健康皮膚和患有 AD 皮膚的菌叢，發現患有 AD 的皮膚，其 CoNS 的抗菌力(antimicrobial activity)比較低，CoNS 中如果 S. aureus 很多的話，抗菌力就很低。他們也發現 CoNS 中能殺死 S. aureus 的菌株是 Staphylococcus epidermidis 和 Staphylococcus hominis，而這兩個菌株在 AD 皮膚裡的菌量也比較少。正常皮膚中，抗菌力高的 CoNS 菌落比較多的話，S. aureus 的菌量也很少。
他們把皮膚菌落中的 S. hominis 和 S. epidermidis 抽取出來後加進乳液(Cetaphil)中，再把加了這兩個菌株的乳液給 AD 患者塗抹在患處，然後於 24 小時後檢測 AD 皮膚裡 S. aureus 的菌量，發現其菌量減少很多，這個研究結果可望於未來用於治療異位性皮膚炎。
Article:
The Scientist / Next Generation: Personalized Probiotic Skin Care
Paper:
T Nakatsuji et al, Antimicrobials from human skin commensal bacteria protect against Staphylococcus aureus and are deficient in atopic dermatitis. Science Translational Medicine (2017)
2016年4月6日 星期三
腸道菌也能用來改善中風造成的傷害
腸道菌(gut microbiota)近年越來越受到重視，也被發現會影響很多疾病，沒想到也包括中風。中風有兩種，一種是出血性中風，另一種是缺氧性中風(ischemia stroke)。缺氧性中風是因為血管組塞造成氧氣和養分(主要是葡萄糖 glucose)無法進入腦細胞，這會使得腦細胞死亡，導致部分身體功能失常，例如失憶或肌肉麻痺等等，目前的治療方式是動手術或是使用 tPA 去溶解血塊。
那中風和 microbiota 有什麼關係呢？研究顯示有些腸胃道細菌控制著免疫系統的淋巴細胞，包括其中的 regulatory T (T-reg) 和 γδ T cells，這兩種 T 細胞都有參與 cerebral ischemic injury (小腦缺氧性傷害)。γδ T 主要在器官的表面活動(epithelium)，包括小腸的表面，γδ T cells 會釋出 IL-17 (之後文內稱之為 IL-17+ γδ T cells)，加深缺氧所造成的傷害。相較於 γδ T cells，T-reg 則是產生保護作用(neuroprotection)，它會釋出抗發炎的 IL-10，減輕缺氧後的發炎現象(post-ischemic inflammation)，因為 T-reg 並不會進入腦部，所以它的保護作用可能是透過免疫系統，而非直接作用在腦細胞上。
Weill Cornell Medical College 的研究團隊發表在 Nature Medicine 的結果顯示，利用抗生素可以改變腸道菌的生態，進而產生中風後的保護作用，使腦部受傷區塊(infract area/volume)變小。他們用了兩種老鼠，一種是對抗生素敏感的 AC-Sens (指體內腸道菌會被抗生素殺死)，一種是抗抗生素的 AC-Res (指抗生素無法殺死的)，兩種老鼠在食用抗生素兩週後被施以中風手術 [註1]，結果 AC-Sens 老鼠腦部的受創面積比 AC-Res 老鼠少了 60%。為了確定受傷區塊減少是因為腸道菌的變化而引起的，他們萃取了 AC-Sens 和 AC-Res 老鼠的糞便，然後餵給其他老鼠，同樣在食用了兩週後施以中風手術看看有沒有同樣效果，結果發現食用 AC-Sens 老鼠糞便的受傷區塊比食用 AC-Res 老鼠糞便的少了 54%。他們也檢視了腸道菌的生態，AC-Sens 和食用 AC-Sens 糞便的老鼠，他們的腸道菌落都和 AC-Res 有所不同。
之後他們又看了抗生素對免疫細胞的影響，小腸含有大量的 T cells，尤其是 γδ T cells，結果發現食用抗生素後的 AC-Sens 老鼠在兩週後，小腸內的 T-reg cells 增加，但是 IL-17+ γδ T 卻減少了。不過這個現象只發生在小腸，在大腸、淋巴結和脾臟都沒有變化。在時間軸上，腸道菌落在食用抗生素三天後就發生變化，然後一週後到兩週後就不再有太大變化，表示食用抗生素一週後腸道菌生態就固定了，而在 infract volumes, T-reg 和 IL-17+ γδ T cells 上則是兩週後才有明顯變化，這時也可以觀察到保護作用(neuroprotection)。而無法生產 IL-17 的老鼠，不管是 AC-Sens 還是 AC-Res，中風手術後的 infract volumes 則差不多大小。為了確認 T-reg 是否會抑制 IL-17+ γδ T cells，又因為 T-reg 會釋放出 IL-10，所以他們測試了無法製造 IL-10 的老鼠，發現缺少 IL-10 的老鼠在中風手術後沒有出現保護作用，表示 IL-10 在其中扮演了重要的角色。最後他們發現腸道菌會影響免疫細胞分化(differentiation)成 T-reg 還是 γδ T cells，AC-Sens 老鼠比較多分化成 T-reg，而 AC-Res 則比較多分化成 γδ T cells。
這個研究顯示，在中風後 γδ T cells 會從小腸移動到腦部(只到腦膜 meninges)[註2]，然後釋放出 IL-17 造成趨化素(chemokine)增加，吸引其他免疫細胞（例如 neutrophils）進入腦中加重發炎(neuroinflammation)現象。而利用抗生素引發的腸道菌生態失衡(microbial dysbiosis)會促進細胞分化成 T-reg，而 T-reg 會釋放出 IL-10 抑制細胞分化成 IL-17+ γδ T cells，因而減輕發炎現象，形成保護作用(neuroprotection)。那抗生素對腸道菌生態產生什麼改變呢？他們發現 Clostridiaceae 和 Bacteroidetes 家族的 S24-7 spp. 減少，而 Proteobacteria 增加，neuroprotection 現象的發生是因為 Clostridiaceae 和 S24-7 spp. 減少，還是因為 Proteobacteria 增加目前還不清楚，需要更進一步的研究。
註1：利用手術阻塞動脈，使腦部造成缺氧現象，手術名稱為 MCAO (middle cerebral artery occlusion)。
註2：資料顯示中風病患體內的 IL-17 增加
Paper:
C Benakis et al, Commensal microbiota affects ischemic stroke outcome by regulating intestinal γδ T cells. Nature Medicine (2016)
那中風和 microbiota 有什麼關係呢？研究顯示有些腸胃道細菌控制著免疫系統的淋巴細胞，包括其中的 regulatory T (T-reg) 和 γδ T cells，這兩種 T 細胞都有參與 cerebral ischemic injury (小腦缺氧性傷害)。γδ T 主要在器官的表面活動(epithelium)，包括小腸的表面，γδ T cells 會釋出 IL-17 (之後文內稱之為 IL-17+ γδ T cells)，加深缺氧所造成的傷害。相較於 γδ T cells，T-reg 則是產生保護作用(neuroprotection)，它會釋出抗發炎的 IL-10，減輕缺氧後的發炎現象(post-ischemic inflammation)，因為 T-reg 並不會進入腦部，所以它的保護作用可能是透過免疫系統，而非直接作用在腦細胞上。
Weill Cornell Medical College 的研究團隊發表在 Nature Medicine 的結果顯示，利用抗生素可以改變腸道菌的生態，進而產生中風後的保護作用，使腦部受傷區塊(infract area/volume)變小。他們用了兩種老鼠，一種是對抗生素敏感的 AC-Sens (指體內腸道菌會被抗生素殺死)，一種是抗抗生素的 AC-Res (指抗生素無法殺死的)，兩種老鼠在食用抗生素兩週後被施以中風手術 [註1]，結果 AC-Sens 老鼠腦部的受創面積比 AC-Res 老鼠少了 60%。為了確定受傷區塊減少是因為腸道菌的變化而引起的，他們萃取了 AC-Sens 和 AC-Res 老鼠的糞便，然後餵給其他老鼠，同樣在食用了兩週後施以中風手術看看有沒有同樣效果，結果發現食用 AC-Sens 老鼠糞便的受傷區塊比食用 AC-Res 老鼠糞便的少了 54%。他們也檢視了腸道菌的生態，AC-Sens 和食用 AC-Sens 糞便的老鼠，他們的腸道菌落都和 AC-Res 有所不同。
之後他們又看了抗生素對免疫細胞的影響，小腸含有大量的 T cells，尤其是 γδ T cells，結果發現食用抗生素後的 AC-Sens 老鼠在兩週後，小腸內的 T-reg cells 增加，但是 IL-17+ γδ T 卻減少了。不過這個現象只發生在小腸，在大腸、淋巴結和脾臟都沒有變化。在時間軸上，腸道菌落在食用抗生素三天後就發生變化，然後一週後到兩週後就不再有太大變化，表示食用抗生素一週後腸道菌生態就固定了，而在 infract volumes, T-reg 和 IL-17+ γδ T cells 上則是兩週後才有明顯變化，這時也可以觀察到保護作用(neuroprotection)。而無法生產 IL-17 的老鼠，不管是 AC-Sens 還是 AC-Res，中風手術後的 infract volumes 則差不多大小。為了確認 T-reg 是否會抑制 IL-17+ γδ T cells，又因為 T-reg 會釋放出 IL-10，所以他們測試了無法製造 IL-10 的老鼠，發現缺少 IL-10 的老鼠在中風手術後沒有出現保護作用，表示 IL-10 在其中扮演了重要的角色。最後他們發現腸道菌會影響免疫細胞分化(differentiation)成 T-reg 還是 γδ T cells，AC-Sens 老鼠比較多分化成 T-reg，而 AC-Res 則比較多分化成 γδ T cells。
這個研究顯示，在中風後 γδ T cells 會從小腸移動到腦部(只到腦膜 meninges)[註2]，然後釋放出 IL-17 造成趨化素(chemokine)增加，吸引其他免疫細胞（例如 neutrophils）進入腦中加重發炎(neuroinflammation)現象。而利用抗生素引發的腸道菌生態失衡(microbial dysbiosis)會促進細胞分化成 T-reg，而 T-reg 會釋放出 IL-10 抑制細胞分化成 IL-17+ γδ T cells，因而減輕發炎現象，形成保護作用(neuroprotection)。那抗生素對腸道菌生態產生什麼改變呢？他們發現 Clostridiaceae 和 Bacteroidetes 家族的 S24-7 spp. 減少，而 Proteobacteria 增加，neuroprotection 現象的發生是因為 Clostridiaceae 和 S24-7 spp. 減少，還是因為 Proteobacteria 增加目前還不清楚，需要更進一步的研究。
註1：利用手術阻塞動脈，使腦部造成缺氧現象，手術名稱為 MCAO (middle cerebral artery occlusion)。
註2：資料顯示中風病患體內的 IL-17 增加
Paper:
C Benakis et al, Commensal microbiota affects ischemic stroke outcome by regulating intestinal γδ T cells. Nature Medicine (2016)
2015年11月11日 星期三
寄生蟲癌，寄生蟲也有癌症？
上禮拜三發表在 NEJM 的一個病例，個人覺得超特別的，就是哥倫比亞有位四十一歲的 HIV 患者，因為身體不舒服而住院，糞便檢驗發現體內有寄生蟲(tapeworm)，然後醫生也發現他身體各處有腫瘤，包括肺部、肝臟和淋巴等等，但是他的腫瘤細胞跟人類細胞長得不太一樣，比較小一點，於是醫生就把檢體送 CDC 檢驗，做 DNA 定序，然後發現那是寄生蟲的癌細胞！寄生蟲得了癌症，癌細胞轉移到患者全身，最後患者死於寄生蟲癌。
患者生前一直問醫生他得了什麼病，醫生也回答不出來，等到 CDC 發現那是寄生蟲的癌細胞後，患者已陷入昏迷，於七十二小時內過世。
Article:
[NPR] A Man In Colombia Got Cancer And It Came From A Tapeworm
Paper:
A Muehlenbachs et al, Malignant Transformation of Hymenolepis nana in a Human Host. NEJM (2015)
患者生前一直問醫生他得了什麼病，醫生也回答不出來，等到 CDC 發現那是寄生蟲的癌細胞後，患者已陷入昏迷，於七十二小時內過世。
Article:
[NPR] A Man In Colombia Got Cancer And It Came From A Tapeworm
Paper:
A Muehlenbachs et al, Malignant Transformation of Hymenolepis nana in a Human Host. NEJM (2015)
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