亞洲人的 ALDH2 變異不只讓你酒精代謝功能不佳，還會增加動脈疾病風險！

也許大多數人都知道，亞洲人因為 ALDH2 變異，所以比較難代謝酒精，喝一點酒會會臉紅，但你知道這個變異也和冠狀動脈疾病有關嗎？

▋ALDH2 和酒精代謝

酒精在體內的代謝分成兩個步驟：

1. ADH (alcohol dehydrogenase) 把酒精(EtOH, 乙醇)代謝成乙醛(acetaldehyde)
2. ALDH2 把乙醛降解成醋酸(acetate)



帶有 ALDH2*2 這個基因變異的人，它的 ALDH2 效能比較低，無法快速把有毒的乙醛轉變的醋酸，導致乙醛待在體內的時間較長，因此這類人喝酒不只宿醉會比較嚴重，也會影響健康，罹癌的風險較高外，心臟疾病的風險也可能增加高達 48%。

誰帶有這個基因變異？

大多數人都沒有這個變異，除了東亞，大概三人中就有一人帶有這個基因變異，全球大約有 8%。

▋ALDH2 和冠狀動脈疾病

ALDH2 變異也被認為和冠狀動脈疾病(coronary artery disease, CAD)有關，之前有研究顯示帶有 ALDH2*2 變異的人有心臟和冠狀動脈相關疾病的風險比較高，只是其中的連結並不清楚。

史丹佛醫學院的研究團隊想了解其中的關聯，於是分析了日本和英國 Biobank GWAS (genome-wide association study) 中冠狀動脈疾病的患者資料，和健康個體作比較，分析結果顯示東亞人帶有的 ALDH2*2 變異的確和冠狀動脈疾病相關，臨床上的評估也顯示帶有 ALDH2 變異的個體在小酌之後有血管舒張(vasodilation)的問題，就算只喝一杯就會嚴重影響血管舒張，沒有這個變異的人就沒這個問題。

他們測量了有變異和沒基因變異的人在喝酒後的血管舒張情況，發現正常人在喝酒後血管正常擴張，但是帶有基因變異的人在小酌之後 RHI (reactive hyperemia index) 指數較低，也就是血管舒張異常，其內皮細胞的功能較低(endothelial cells)，而內皮細胞失常是心臟疾病和冠狀動脈疾病的致病因子之一。

▍ALDH2 變異的內皮細胞功能異常

接著，他們把帶有 ALDH2*2 變異個體的幹細胞去誘導成內皮細胞後做體外實驗，發現這些內皮細胞有幾個特徵：

• 4-HNE 和 ROS 比較高，也就是較高的氧化壓力(oxidative stress)
• 發炎(inflammation)程度較高
• 幫助放鬆血管的一氧化氮(nitric oxide)較少

除此之外，這些基因變異也會導致心血管無法有效生長，當心臟病發後，需要血管生長時，這些人就無法長出新血管。

不過，當他們用 CRISPR 修正了 ALDH2*2 變異，使 ALDH2 功能恢復後，內皮細胞的功能也恢復了，可以觀察到 ROS 降低，NO 生產上升，新血管的生長也改善了。

🍺 酒精的影響

帶有 ALDH2*2 變異的細胞，在酒精加入後，會使情況加劇：

• 內皮細胞產生更多 ROS → 氧化壓力(oxidative stress)
• 發炎反應較大
• 產生的 NO 較低

這三項都會造成上皮細胞的損害，而酒精會使其功能失常更嚴重，包括產生的 ROS 更多，NO 更少，血管增生功能更弱。

▍糖尿病藥物 SGLT2 抑制劑(SGLT2i)可改善內皮功能

研究團隊透過 in silico 分子搜尋來尋找可能彌補 ALDH2 缺失的藥物，發現糖尿病藥物 SGLT2 抑制劑(SGLT2i)，包括 empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin 都可以使帶有 ALDH2*2 變異的內皮細胞減少 ROS 產生，並增加 NO，而其中 empagliflozin 的效果最好。

在基改的 ALDH2*2 老鼠模型身上，empagliflozin 也可以緩和變異造成的內皮功能失常。

帶有一個 ALDH2*2 變異的老鼠跟人類一樣有血管舒張的問題，酒精也會加劇這個情況，包括血管壁厚度增加等等，而 empagliflozin 則恢復了其血管功能，血管壁厚度減少了約 14.5%，在帶有 ALDH2*2 變異的糖尿病老鼠模型上也顯示同樣的效果。

▍Empagliflozin 的作用機制

Empagliflozin 不是直接作用在 ALDH2，而是在鈉離子通道 NHE-1 (Na+/H+-exchanger 1)，而 NHE-1 會促使 ROS 產生。

Empagliflozin 的作用機制為：

• 抑制 NHE-1 和細胞內的鈉離子濃度，進而降低 ROS。
• 加強 AKT 的活動，啟動 eNOS (endotelial NO synthase) 途徑，促進 NO 的產生。

透過這兩個途徑，進而緩和 ALDH2*2 變異造成的內皮功能失常。

不過，empagliflozin 是作用在酒精代謝的下游機制，所以帶有變異的人喝酒後臉還是會紅，而臉紅是因為組織氨(histamine)的釋放。

帶有這個基因變異的人，如果有固定喝酒習慣的話，得到心臟病的風險是沒有這個變異的人的四倍。

▍不負責結論

有這個基因變異的人最好少喝酒 😢

▍備注

Empagliflozin 的原廠藥是 Boehringer Ingelheim 的恩排糖(Jardiance)。

不過，糖尿病患者如果血糖沒控制好的話，不建議喝酒，會影響藥效，也可能會加重藥的副作用。



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Article:

Diabetes drug may reduce coronary artery disease in those with 'Asian glow'
NHS | Common questions about empagliflozin

Publications:

H Guo, X Yu, Y Liu et al. SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant. Sci Trans Med (2023) DOI: 10.1126/scitranslmed.abp9952

ZBiotics — 賣解酒益生菌的公司

大家有在喝解酒液嗎？說到解酒液，大概數韓國的最有名？每次看韓綜都覺得韓國人好猛，可以喝酒喝到半夜兩三點，但是隔天早上照常上班，他們的解酒液那麼厲害？

好奇估狗了韓國有哪些解酒產品，發現熱門產品主要是 Condition（還是朴敘俊代言的）和 Easy Tomorrow 的解酒液和解酒果凍，看了一下裡面的成分，有幾個是大部分解酒液或解酒果凍都有的，例如酵母萃取物、水飛薊萃取物，還有枳椇子好像是最近的熱門解酒成分。

不過酵母萃取物是什麼呢？有哪些酵母？是可以產生分解酒精的酵素 ALDH2 嗎？我沒找到答案。

但是，這幾年有一家公司是做可以表現 ALDH2 的解酒益生菌，一樣在喝酒前喝下他們的益生菌，可以減輕你的宿醉。

這家公司是我同事在找資料時找到的，叫 ZBiotics。

關於 ZBiotics

ZBiotics 於 2016 年成立於舊金山，主打是基改益生菌，他們目前主要產品是 2019 年上市的解酒飲料，和市面上的解酒液不同的是它們是用基改的乳酸菌。

ZBiotics 的創辦人為 Zack Abbott 和 Stephen Lamb。

Lamb 是賓州大學法律系畢業，之後唸了一個 MBA，在創立這家公司之前做過的事不少，包括房地產經紀和跨國交易等等，現為公司的 COO。

Abbott 則是位生物學家，大學是在柏克萊大學唸的，2015 年於密西根大學拿到博士學位，專攻細菌的基因調控，並從中得到基改益生菌的點子。他有很多事想做，最後選擇了做改善宿醉的基改益生菌，讓益生菌大量表現可以分解酒精的 ALDH2。

2016 年，他在柏克萊租了一間實驗室後就開始他的基改益生菌實驗，埋首做了一年後，他完成了。接著，就是要把產品上市，這時候他需要一個團隊，並成立一間公司，於是 2017 年五月他找了剛從賓州大學 MBA/JD 畢業的 Lamb 一起成立 ZBiotics。

要賣產品就要先知道它的市場接受度，可是當時正流行非基改食物(non-GMO)，所以他們需要更賣力的推廣產品。他們搬到了舊金山，Zack 努力生產基改益生菌，他可以 36 個小時內產出 200 個試用品。一週三天，他們開車到舊金山市區，把他們新鮮的益生菌產品 ZB 介紹給朋友和潛在投資者，結果廣受好評。

2018 年他們加入 YC 加速器，並獲得獲得 $120K，種子輪總共獲得 $5.1M，之後開始組團隊，接下來的兩年做各種準備，終於在 2019 年時他們的第一個產品上市。

2024 年三月，他們的 A 輪募資募到了美金 $12M，領銜投資者(lead investor)為 Spring Tide Capital，其他的投資者包括 Access Capital, Seamless Capital, Goat Rodeo Capital 和 Seaside Ventures，至今共募得資金 $17.2M，並於九月將第二個產品上市。

技術：基改益生菌

簡單來說就是基因改造，把想要的蛋白基因插入細菌的基因體，讓它可以大量表現該蛋白。

為什麼不直接賣純化的 ALDH2 或其他蛋白？

有做相關產業的大概可以猜到答案，純化蛋白貴很多！而且純化後的蛋白需要冷藏，存放在室溫會不穩定，以至於很容易降解或喪失活性，另外就是就算常溫保存也很穩定的話，蛋白質進到胃裡面也會被降解。

益生菌的部分他選擇估草桿菌(Bacillus subtilis)，因為可以常溫保存外，枯草桿菌是屬於孢子生殖(sporulation)型的菌種，而且生成的是內孢子(endospore)。

有些細菌在艱困環境中會有抗壓反應(stress response)，其中一種就是生成內孢子，它會把複製的基因體擠到細胞的一端形成孢子進入休眠狀態(dormant)，從母體中釋放出來，等到環境變好了，內孢子才開始生長活動(germination)。

內孢子的外層很堅固，可以在高溫或缺水的環境下生存，如果器具被內孢子污染到，需要滅菌過滅菌。

這也是他們選擇枯草桿菌的原因之一，細菌可以在胃酸中存活，然後在進到腸道中後活躍起來，開始製造蛋白。

為什麼會宿醉？

造成宿醉的原因有幾個，包括脫水、電解質不平衡，以及酒精引起的血管舒張，可能造成頭痛外，還有就是酒精代謝物乙醛(acetaldehyde)的堆積。

酒精的代謝分成兩個步驟：

1. ADH 把酒精（乙醇）分解成乙醛
2. ALDH2 把乙醛分解成醋酸(acetate)



大多數人在喝了酒之後，肝臟中乙醛會被快速代謝為醋酸鹽，使其不會堆積，不過喝太多的話可能會因為來不及代謝而造成乙醛堆積，過多的堆積會讓人感到不適，包括脈搏變快、流汗、皮膚變紅、噁心反胃，甚至嘔吐。

大家可能知道，亞洲人喝酒會臉紅是因為分解乙醇的酵素 ALDH2 基因帶有 E504K 變異，使酵素的功能降低了 60%-80%，如果兩個 ALDH2 基因都帶有變異，那體內能分解乙醇的 ALDH2 只剩下 10%。

ZBiotics 的產品

他們目前有兩個產品：Pre-Alcohol 和 Sugar-to-Fiber

Pre-Alcohol

雖然肝臟可以快速把酒精代謝成醋酸鹽，不過他們也觀察到有少部分的酒精是在腸道裡被分解，而腸胃道沒有足夠的 ALDH，無法快速代謝到乙醛。他們也發現有文獻顯示腸道裡的乙醛濃度是血液中的 5-10 倍，他們認為血中的乙醛是從腸道來的，腸道的乙醛最終會經由血液到肝臟代謝掉，但這個過程有點太慢，因此也是造成宿醉的原因之一。

他們認為，如果一開始就可以降解掉腸道裡的乙醛，就可以減輕或避免宿醉改，於是想到用枯草桿菌來把 ALDH2 送進腸道中。

他們的基改枯草桿菌株(Bacillus subtilis) ZB183™ 可以大量表現 ALDH2 來降解乙醛，主打在喝酒前先喝基改益生菌就可以讓狂喝又不會宿醉。

價格：三瓶的話是每瓶 $12 鎂

Reddit 上有人說有效，有人說只有第一次喝有效，之後就很慘。不過，Reddit 上的評論還是多，於是上 Amazon 看評論，發現其實滿高的，一千多個評價還有 4.4 顆星。

Sugar-to-Fiber

美國的飲食文化普遍不太健康，糖類太多而纖維素不足，導致腸胃道菌落無法健康生長。他們基改的枯草桿菌菌株 ZB423™ 可以大量表現果聚糖蔗糖酶(levansucrase)，果聚糖蔗糖酶會把蔗糖分解成葡萄糖和果糖後，再把果糖串成果聚糖 levan。西方飲食裡很少有 levan，但納豆裡很多，它是水溶性纖維。



價格：採訂閱制，一罐 28 包共 $60 鎂，每包 $2.14。如果只想試一次看看的話，就是原價一罐 $80，相當於每包 $2.86。

今年九月才上市，目前沒看到有評論，

好奇估狗了一下果聚糖蔗糖酶的反應，發現枯草桿菌(Bacillus subtilis 168)本身就有這個酵素(SacB)，不知道 ZBiotics 的有什麼不同？

其他益生菌類解酒產品

目前市面上類似的競品有瑞典公司 De Faire Medical A 的 Myrkl，其酵母菌配方 AB001 主要成份為帶有枯草桿菌的米糠、維他命 B12、半胱胺酸(cysteine)和麥芽糊精(dextrin)等等。在他們只有 24 人的超小型臨床試驗中，測試者先吃益生菌膠囊一個禮拜後再喝酒，結果顯示可以有效降低血液中的酒精。看到這想說喝酒前還要先吃一個禮拜也太搞剛了吧？他們似乎是想用成保健品，主打可以保肝。Amazon 上的評價是 3.9 顆星。

韓國生技公司 Cell Biotech 的 ProAP4，則含有四種益生菌：Lactobacillus gasseri CBT LGA1, Lactobacillus casei CBT LC5, Bifidobacterium lactis CBT BL3 和 Bifidobacterium breve CBT BR3。雖然小型的臨床試驗顯示帶有 ALDH2 變異的人在使用喝酒後吃 ProAP4，血液中的酒精和乙醛有降低，但宿醉感並沒有改善，也許是因此到目前看起來還沒有上市。

另外還有中國的 Projoy，含有七種益生菌，以及印度的 Unique Biotech 的 Morning Breeze，用的是 Bacillus coagulans。

不過，以上四種都不是基改益生菌，沒有表現特別多的 ALDH2，單純靠益生菌本身的實力解酒。XD

不負責任感想

我在找解酒液成分的同時，發現韓國 Condition inno.N 解酒果凍和 Easy Tomorrow Q.one 解酒果凍很熱門，網路評論說效果很好，隔天完全無感。不過，可能因為是韓國的，美加 Amazon 的選項不多，大多是解酒丸和解酒果凍，而且比 ZBiotics 便宜很多，評價數量不多但也都有 4 顆星以上。如果是這樣的話，感覺韓國產品的解酒產品接受度會比較高，畢竟大多數人可能還是不是很喜歡 GMO，如果它又比較貴的話，除非它有解酒以外的的功效，例如護肝。

為什麼這麼說呢？一樣在找解酒成分的時候，看到有文章強調枳椇子只能解酒無法護肝，但是如果基改益生菌可以呢？會這麼說是因為看到有文獻的老鼠實驗顯示表現 ADH 和 ALDH2 的枯草桿菌可以減緩酒精引起的肝指數，如果 ZBiotics 可以提供此類證明，搞不好是個賣點。



另外，我比較訝異的是在讀創業過程的時候，看到他拿解酒益生菌去舊金山發給別想試喝時，竟然有人敢喝？！身為在實驗室工作，也有接觸乳酸菌的人，無法想像直接把實驗室裡的東西拿出去到處發給別人試喝，也許他有做過什麼處理，只是沒寫在公司部落格中，但還是 ⋯⋯ 只能說，如果我知道是直接從實驗室拿出來的，我不敢喝啊啊啊！

至於 Sugar-to-Fiber，我是不知道在有纖維粉可以吃的情況下，有多少人會吃益生菌，也許有人看中益生菌本身就對身體有益的附加價值？不過枯草桿菌本身就有果聚糖蔗糖酶的話，為什麼要特別去吃基改的？他們的果聚糖蔗糖酶轉換成 laven 的效率比較好嗎？我個人比較傾向直接吃蔬菜啦！


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References:

ZBiotics 官網

ZBiotics - Funding, Financials, Valuation & Investors

Creating a Company Around Genetically Engineered Probiotics: ZBiotics & Zack Abbott, PhD — CuriousKocab

ZBiotics raises $12m Series A for its 'proudly GMO' probiotics

Proudly GMO: ZBiotics targets hangovers with designer probiotics

貝多芬的基因透露出什麼秘密？

登登登等～登登登等～

大家應該都知道貝多芬(1770-1827)吧？就算不知道，也聽過他的命運交響曲吧？

最近有篇研究是分析貝多芬的基因。

1802 年的秋天，距離他去世尚有25年的時間，貝多芬寫信給他的兄弟，悲痛地描述自己漸漸喪失聽力的情況，懇求他們在他死後請求他的醫生描述他的疾病。自那時以來，醫學傳記作家提出了許多假設，包括許多遺傳性疾病。此前曾有從貝多芬頭髮或頭骨碎片提取 DNA 的嘗試，但都沒有成功。隨著過技術的進步，如今研究人員得以從保存的貝多芬頭髮成功提取出 DNA，探究貝多芬的病因。



這個研究分析了八個來源獨立的貝多芬髮束，其中五個來自一個歐洲男性，作者們認為這些相符的樣本幾乎可以肯定真的是貝多芬的，他們分析的基因序列覆蓋率達到高達三分之二。根據序列分析結果，貝多芬有 PNPLA3 (patatin-like phospholipase domain-containing protein 3; aka adiponutrin)基因的兩個特定變異體，該蛋白負責調節脂肪細胞和肝細胞內的脂肪分解，蛋白功能失常會增加肝硬化的風險。除此之外，他還有 HFE 基因突變，HFE 蛋白異常則無法調控吸收鐵，造成體內鐵質無法代謝而累積，造成肝臟等器官損傷。這些結果和歷史資料吻合，貝多芬是個重度飲酒者，健康問題嚴重影響了他作為作曲家和鋼琴家的職業生涯，包括逐漸惡化的聽力、反復出現的胃腸問題和肝臟疾病。在他去世前一年，健康急劇惡化且有黃疸，是肝臟衰竭的徵兆，總基因體分析顯示他去世前至少數月曾感染過Ｂ型肝炎。

貝多芬失聰的原因仍是一個謎，英國劍橋大學的古代基因研究人員，也是本研究作者 Begg 和同事們試著在貝多芬的基因中尋找會造成聽力受損的疾病基因，但是無果。醫學歷史學家推測，耳聾症狀可能是由耳硬化症(otosclerosis)引起的，目前還不知道造成耳硬化症的基因是什麼，因此基因定序的結果無法確認這個推測。

不過呢，這個研究的分析不只找到貝多芬可能的死因，還找出了家族中的外遇事件呢！（八卦貌）在對貝多芬父系祖先的五位現代成員的 Y 染色體序列進行分析時，發現了在貝多芬的先祖 Aert (Arnold) van Beethoven (1535-1609) 和貝多芬之間的這幾代，至少有一代曾經有人紅杏出牆過。作者們表示，之所以意外是因為歐洲在那四百年間，很少有外遇發生，機率大概是每代 1% - 2%。雖然有貝多芬的傳記寫道，Johann van Beethoven 可能不是貝多芬的生父，但作者們表示分析結果無法證此事是否屬實，因為他們無法確定是哪一代有過外遇。

因為不懂 “extra-pair paternity event” 是什麼意思，還問了一下 ChatGTP，他說是指小孩的父親不是大家以為的那位，而是小王。是說這個說法也太文言文了吧？真是新學到一個詞。


Articles:

Nature / Beethoven’s cause of death revealed from locks of hair (2023)


Papers:

TJA Begg et al. Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven. Curr. Biol. (2023)

用 ketamine 來戒酒可行嗎？

Ketamine，又稱克他命或 K 他命，通常是用於麻醉，之前有研究是用 ketamine 治療憂鬱症(MDD, major depression disorder)或是創傷症候群(PSTD, post-traumatic stress disorder)，不過用在戒酒上？

舊文：Ketamine 在治療憂鬱症上的突破

Ketamine 主要作用在 NMDA receptors (NMDARs)，一個被認為和學習及記憶有關的 NMDA 接受器，因為 LTP (long-term potentiation) 的生成需要 NMDAR。NMDAR 由四個蛋白組成，兩個 NR1 和兩個 NR2，之前有研究顯示，當基轉老鼠失去 NMDAR 中的 NR2A 會出現學習障礙的情況，如果用藥抑制 NMDAR 的功能，老鼠則會出現記憶障礙。那如果用在戒酒上，使人喪失喝酒後愉快的記憶，讓人不會因此沈溺在酒精中，有用嗎？

University College London (UCL) 的藥理學家和同事們找來九十位重度酒精飲者，這些人每週喝 15 公升以上的啤酒(~30 pints/week)，但並未被診斷為酒精成飲。在第一次試驗中，其中三十位坐在一杯啤酒前面，然後給他們看四張啤酒的照片和一些非酒精類飲品的照片，讓他們檢視自己有多想喝酒，之後螢幕上顯示讓他們喝酒的訊息。

也就是：給飲料 >> 看照片 >> 評分自己有多想喝酒 >> 給藥或安慰劑 >> 喝酒

之後再次實驗的時候，同樣先讓他們看啤酒的照片，但是這次沒啤酒喝，而是給他們注射一劑 ketamine。這麼做的用意是先讓大腦喚出跟酒精相關的記憶，然後再用 ketamine 去阻斷這些記憶的生成和強化。另外，他們有兩個控制組，每組個三十人。一組是給安慰劑(placebo)而不是 ketamine，另一組是給 ketamine，但是在給藥之前讓他們看的飲料和照片是果汁，而不是啤酒。

實驗後的十天後，再讓他們檢視自己有多想喝酒，結果只有施打 ketamine 的那組說就算面前有啤酒，但是喝的慾望降低很多，而且喝完一杯後也不會很想再喝更多，一週喝的酒量比實驗之前少了五公升左右。然後再幾個月後，所有的組都報告說他們喝酒量減少了，但是有打 ketamine 的那組相較之下減少最多，九個月後，喝酒的量降到之前的一半。有趣的是兩個控制組喝的量在九個月後也比實驗前減少 35% 左右，所以可能有部分原因是心理因素，而不全是因為 ketamine，詳細機轉需要更進一步的研究。



Articles:

Science /  Ketamine disrupts memories to help heavy drinkers cut back (Nov 2019)


Papers:

RK Das et al, Ketamine can reduce harmful drinking by pharmacologically rewriting drinking memories. Nature Comm (2019)

JW Newcomer, NB Farber & JW Olney, NMDA receptor function, memory, and brain aging. Dialogues Clin Neurosci (2000)

戒酒藥可以殺死癌細胞

有意思哩！六十年來被用來當戒酒藥的 disulfiram（商品名 Antabuse / Antabus / 戒酒硫）也可以抗癌。在 1971 年的時候有篇臨床報告說一位 38 歲的乳癌病患因為癌細胞擴散到脊髓無法醫治而開始酗酒，醫生為了讓她戒酒便給她吃戒酒藥。十年後病患過世了，沒想到解剖後發現，她的腫瘤消失了，脊髓裡只剩一點癌細胞而已。在那之後，有幾個臨床研究和老鼠實驗也顯示 disulfiram 可以阻止癌細胞生長，雖然如此，disulfiram 並沒有因此受到很大個關注。

Drug Bank: disulfiram (tetraethylthiuram disulfide, DSF)

Disulfiram (DSF) 作用在 aldehyde dehydrogenase (ALDH)，ALDH 是酒精代謝過程中需要的酵素(如圖)，負責把 acetaldehyde 轉換成 acetate，disulfiram 抑制了 ALDH 後會造成 acetaldehyde 堆積在體內，會讓人感到極度的不適。



在這期的 Nature 中有篇由美國、捷克和丹麥合作的研究，檢視了在 2000 年到 2013 年間 240,000 位癌症患者和他們的用藥，發現在三千位有用 Antabuse 的患者中，有持續用藥的患者死亡率比後來停用的患者低惹 34%。這研究中檢視的不只是乳癌，還有攝護腺癌、直腸癌和其他種癌症，disulfiram 對它們的效果都是一樣的。此研究也顯示 disulfiram 可以減緩老鼠體內乳癌腫瘤的生長，並且和銅(copper, Cu)一起使用的話效果更好，喂有 disulfiram 的老鼠其腫瘤比沒有吃的小 57%，而和銅(DSF/Cu)一起吃的老鼠其腫瘤比沒吃的小 77%。他們也比較了這兩種飲食在老鼠體內代謝情形，disulfiram 在體內的主要代謝物 ditiocarb (diethyldithiocarbamate, DTC)會和銅結合成 CuET。吃了 DSF/Cu 的老鼠，CuET 在肝臟和血清(plasma)的含量比只吃 DSF 的高(感覺是廢話 XD)，但有趣的是吃 CuET 的老鼠其腫瘤細胞裡的 CuET 量比其他器官高(只吃 DSF 的老鼠也有同樣的情形，但沒有高那麼多)，而在細胞株上的檢測也顯示 CuET 的毒性(toxicity)比代謝物 DTC 本身還高。

他們發現 CuET 會和 NPL4 結合，NPL4 是 ATPase p97 (VCP) 的 adaptor protein，它通常會和另一個 cofactor, Ufd1, 一起和 p97 結合變成一個 complex (Npl4-Ufd1-p97)。p97 有很多不同的 cofactors，和不同的 cofactor 結合會執行不同的功能，其中主要的是把被 ubiquitin (Ub) 標記的蛋白質(Ub-proteins)從細胞內的細胞膜(i.e., ER membrane)中或是 protein complex 中抓出來，讓其能夠被降解(degradation)，它參與的蛋白質降解管道有 proteasomal degradation 和 ERAD (ER-associated degradation)，而和 NPL4 合作後的功用是負責 Ub-proteasome-mediated degradation，但是 CuET 和 NPL4 結合的話便會抑制它的功能。p97 和 NPL4 都是 cytosolic proteins，但當把 CuET 加到細胞上後，NPL4 無法執行功能，Ub-proteins 無法被降解而堆積在細胞中，引起後續的死亡反應。他們發現 CuET 會引發細胞的 UPR (unfolded protein response) 和 HSR (heat-shock response)。

所以目前可能的情況是 disulfiram 的代謝物 DTC 和銅結合後會抑制 p97-NPL4-Ufd1 參與的蛋白質降解功能，大量無法被降解的 Ub-proteins 在細胞裡堆積，引發癌細胞的死亡反應。因為 CuET 只會堆積在癌細胞腫瘤，所以這也可能是為什麼正常人吃 disulfiram 除了不適外沒有其他問題，只是 ..... 為什麼 CuET 只會堆積在癌細胞腫瘤中，原因還不清楚。

另外一個我覺得有趣的點是根據 Drug Bank 的資料，disulfiram 還有一個功能是：inhibits the peripheral benzodiazepine receptor.



Article:

Science / An old drug for alcoholism finds new life as cancer treatment


Paper:

Z Skrott et al, Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4. Nature (2017)

飲酒和人際關係之間的關聯

前兩天看到這個研究覺得好好笑。因為酒精成癮(alcohol addiction)的臨床研究無法讓實驗參與者喝酒，會有倫理上的問題，所以用草原田鼠 prairie vole 當做研究 model。會選牠做為飲酒是否會影響人際關係研究的 model animals 是因為草原田鼠是單一伴侶制(monogamous)，而且愛酒精勝過水。其他的老鼠不適合作為研究是因為牠們不像草原田鼠會和單一對象產生特別的連結(pair bonding)，而是貨真價值的社交動物，如果單獨待在一個籠子裡會焦慮緊張，而且也沒那麼愛喝酒。


Picture / Todd Ahern, Smithsonian Magazine 2014

之前有研究是關於飲酒和家人之間關係的，他們把田鼠兄弟或田鼠姐妹同籠相處五天(純喝水)，之後讓牠們繼續住一起，或是分籠住。因為草原田鼠和自己的兄弟姊妹產生強大的連結後，分開會變得焦慮，所以研究者認為被分開的田鼠會因此喝比較多的酒。讓田鼠和兄弟姊妹分開開後，在籠子裡放一瓶酒和一瓶糖水，結果住一起的田鼠喝的酒比自己住的喝得還多，表示社交活動在田鼠身上反而會助酒興。 XD（其他品種的老鼠是當處於因獨居而焦慮的情況下時，反而會喝比較多酒。）

另有研究是關於飲酒和同儕之間的關係，他們先給田鼠兩種飲料選擇，一個是水，一個是高濃度的酒。喝了四天後，記錄牠們這四天的喝酒量，然後讓喝很多酒的(high drinker)和喝很少酒的(low drinker)(同性別)住在一起四天，同樣也提供酒和水兩種選擇。結果喝很多酒的田鼠在跟喝的少一起住了以後，喝的酒量減少了，而且當之後自己住的時候，酒量也維持少量，並沒有變回喝得比較多。喝得少的田鼠和喝得多的一起住了以後，有的喝得比較多，有的沒有。如果喝得多的和喝得多的住在一起，或喝得少的和喝得少得住在一起，那兩者喝的酒量就沒變。如果還是自己住的，那就還是喝的跟原本一樣多。這些結果顯示草原田鼠的飲酒量是會因為同儕而改變的。

在之前關於飲酒是否影響夫妻關係的研究裡，他們給喝很多酒的公鼠(跟沒喝酒的比)兩個選擇 -- 元配和小三，結果公鼠選擇了小三。但是母鼠相反，喝很多酒的母鼠會選擇元配勝過小王。在這個新的實驗裡，他們把每對田鼠(已認定彼此)分成兩組，一組是只有水喝，一組是有酒也有水。最後控制組是只有公鼠有酒和水兩種選擇。讓每對田鼠親密相處了一個禮拜後，將牠們用鐵網隔開，讓牠們只能相望相聞相對話，但卻不能相擁。分隔之後，再讓公鼠選擇要元配還是要小三，結果在元配和公鼠喝了差不多量的酒的情況下，公鼠選擇惹元配！但如果只有公鼠有喝酒，元配沒有，那公鼠就會選擇小三。

所以這是一個要喝就一起喝，不能只有老公喝的概念嗎？（而且還不能喝得比老公少）XD



Article:

New Scientist / Prairie vole partners split up if one drinks more than the other (2017)


Papers:

AM Anacker et al, Prairie voles as a novel model of socially facilitated excessive drinking. Addiction Biology (2011)

AM Anacker et al, Alcohol Intake in Prairie Voles is Influenced by the Drinking Level of a Peer. Alcohol Clin Exp Res. (2011)