今天的 seminar 是關於阿茲海默症(AD)的。阿茲海默症的治病因子之一是 amyloid β (Aβ) 在腦中堆積，造成神經細胞死亡，進而造成失智症狀。這個病到現在還沒有藥物可以治療，雖然近幾年不少藥廠投入，但都無果，不管是抗體藥還是 HACE1 inhibitor，都在臨床上無法有顯著效果，稍似有效果的都是在病情初期(mild cognition impairment)便開始治療，如果在出現明顯認知障礙後再治療就沒有用了。
今天的講者是耶魯大學的 Dr. Strittmatter，他們的研究發現 PrPc (prion protein)出現在 postsynaptic density (PSD)，Abeta 會堆積在細胞上是透過 PrPc。PrPc 只會和 Abeta oligomer 接合(interact)，而不會和 Abeta monomer 接合，Abeta 和 PrPc 接合後會 activate Fyn kinase。Abeta 堆積也會造成 LTP (long-term potentiation)無法表現，他們發現如果 knock down PrPc，那即便在細胞中加入 Abeta oligomer，LTP 還是能夠表現。另外，PrPc KD 也能夠阻止 Abeta 造成的 dendritic spine loss。他們同時試驗在老鼠身上，AD transgenic mice (APP/PS1)在十二個月大的時候，腦中會開始出現 Abeta 堆積，也會出現 memory impairment，但是在十二個月大時利用 Cre knock-down PrPc，六個禮拜後老鼠便恢復記憶力，在這個時候都還是 PrPc-dependent，但是老化時間再久一點的話，就會變成 PrPc-independent，Abeta 的堆積之後還是會早成 cognition impairment。
Ps. Fyn: a Src family kinase (SFK)
到這裡知道的是 Abeta 和 PrPc 接合後會啟動 Fyn，那 PrPc 和 Fyn 的交接點是什麼呢？他們掃過 PSD 中的所有 transmembrane proteins，發現透過 mGluR5，當他們 knock-down mGluR5 或用 mGluR5 antagnoist 後也會出現和 PrPc KD 同樣的效用。mGluR5 下游的 signalling molecules 有 eEF2 和 Fyk2，PrPc KD 或是 mGluR5 KD 會降低 p-eEF2。
所以這條 pathway 是：Abeta oligomers > PrPc > mGluR5 > Fyn activation > phosphorylation of eEF2, Fyk2, NR2A/NR2B
PrPc 和 mGluR5 在這條 pathway 中缺一不可。
最後，他們把下游的 Fyn 作為標的物，用一個已經知道的 Fyn inhibitor, AZD0530 (saracatinib), 來試驗。AZD0530 是之前某個 drug screen 釣出來的 compound，原本是想用來治療癌症的，但是臨床效果不佳。AZD0530 可以通過 BBB (blood-brain barrier)，也已經通過安全測試。他們把它拿來用在 cell cultures 和 AD 老鼠身上，發現可以阻止 Abeta 造成的 dendritic spine loss，也可以使 AD 老鼠恢復記憶，目前已通過 phase 1 的臨床試驗，現在正進入 phase 2。
References:
1. JW Um et al, Alzheimer amyloid-β oligomer bound to postsynaptic prion protein activates Fyn to impair neurons. Nature Neuroscience 2012 (doi: 10.1038/nn.3178)
2. JW Um et al, Metabotropic glutamate receptor 5 is a co-receptor for Alzheimer Ab oligomer bound to cellular prion protein. Neuron 2013 (doi: 10.1016/j.neuron.2013.06.036)
3. AC Kaufman et al, Fyn inhibition rescues established memory and synapse loss in Alzheimer mice. Annals Neurology 2015 (doi: 10.1002/ana.24394)
2017年3月4日 星期六
2016年3月20日 星期日
阿茲海默症是會傳染的嗎？（起源）
各位觀眾！知道現在在阿茲海默症(也就是老人痴呆症)研究中最熱門的話題是什麼嗎？就是它是不是跟狂牛症 CJD 的蛋白 prion 同樣是 transmissible between person and person。（有的人以為阿茲海默症是遺傳才會得到，但並非如此，只有部分的患者是因為遺傳，遺傳的話會在五十幾歲就發作了，大多數得到阿茲海默症的患者並不知道原因，目前只知道造成因素很多。）
阿茲海默症會傳染的想法是從哪裡開始的呢？英國在 1959 年到 1985 年間用從人類屍體裡的腦下垂體(pituitary gland)中萃取出來的生長激素(hGH, human growth hormone)來治療矮個兒，在那 27 年間施打過生長激素的約有三萬人，後來發現這些生長激素在準備過程中被污染了狂牛病 CJD (Creutzfeldt–Jakob disease)的致病因子 prion。截至 2012 為止，全球的 450 位的 CJD 案例中，有 226 位是因為施打生長激素而感染到的。
英國倫敦大學(University College London)的神經學家，同時也是研究主持人 Dr. John Collinge 和他的同事檢視了其中八位年齡在 36-51 歲之間，因為 CJD 而過世的病患腦細胞組織。這些患者在接受最後一劑生長激素治療的約 19 年到 31 年後，才因 CJD 發病過世，生前並沒有任何阿茲海默症的症狀。不過，檢驗後但卻發現其中有四位的腦中除了有 prion 外，還有導致阿茲海默症的澱粉樣蛋白 Aβ (amyloid-β) 堆積，這是非常罕見的情況 [1-4]。為了確認這是因為施打賀爾蒙而引起的，Collinge 也檢視了其他 116 位沒施打過生長激素的 CJD 病患，看有沒有人同樣有 Aβ 堆積，但沒人有同樣的徵狀 [3]，於是 Collinge 便懷疑 Aβ 是否像 prion 一樣可以經由輸血或手術傳染到別的生物身上，而生長激素同時被 Aβ 和 prion 污染，便因此一起被傳染到患者體中。
不過如果病患的 Aβ 是因為注射生長激素感染的，表示生長激素的來源有問題，也就是那些用來萃取激素的腦下垂體含有 Aβ，但是 Aβ 會由大腦轉移腦下垂體嗎？在一份 2013 年美國的研究報告中顯示，發現有 49 名死於 Aβ 堆積的患者，他們的腦下垂體也有 Aβ 堆積 [1]。
另一個證據是德國 University of Tubingen 的神經學家 Mathias Juncker 曾經把從阿茲海默正病患的腦萃取物 misfolded Aβ 注射到老鼠腦中或肌肉中，都會使老鼠腦部出現病徵 [5]，而這點和 CJD 類似，當把死於 CJD 的動物腦部萃取物打入健康的動物體內後，也會使其引發 CJD 而死。
不過到目前都還只是推測，並沒有確切和直接的證據，例如把受污染的生長激素打到老鼠腦中看牠們會不會出現阿茲海默症的症狀 -- Aβ 堆積在腦中，因此 Collinge 和其他學者們目前試圖取得更多資料，他們也得到之前的生長激素，希望能夠確認 Aβ 是否真的能夠經由手術之類的途徑傳染。
Articles:
1. A Abbott, Autopsies reveal signs of Alzheimer’s in growth-hormone patients. Nature News (2015)
2. A Abbott, The red-hot debate about transmissible Alzheimer's. Nature News (2016)
3. E Underwood, Is the Alzheimer’s protein contagious? Science News (2015)
Papers:
4. Z Jaunmuktane et al, Evidence for human transmission of amyloid-β pathology and cerebral amyloid angiopathy. Nature (2015)
5. M Meyer-Luehmann, J Coomaraswamy and T Bolmont et al, Exogenous Induction of Cerebral ß-Amyloidogenesis Is Governed by Agent and Host. Science (2006)
阿茲海默症會傳染的想法是從哪裡開始的呢？英國在 1959 年到 1985 年間用從人類屍體裡的腦下垂體(pituitary gland)中萃取出來的生長激素(hGH, human growth hormone)來治療矮個兒，在那 27 年間施打過生長激素的約有三萬人，後來發現這些生長激素在準備過程中被污染了狂牛病 CJD (Creutzfeldt–Jakob disease)的致病因子 prion。截至 2012 為止，全球的 450 位的 CJD 案例中，有 226 位是因為施打生長激素而感染到的。
英國倫敦大學(University College London)的神經學家，同時也是研究主持人 Dr. John Collinge 和他的同事檢視了其中八位年齡在 36-51 歲之間，因為 CJD 而過世的病患腦細胞組織。這些患者在接受最後一劑生長激素治療的約 19 年到 31 年後，才因 CJD 發病過世，生前並沒有任何阿茲海默症的症狀。不過，檢驗後但卻發現其中有四位的腦中除了有 prion 外，還有導致阿茲海默症的澱粉樣蛋白 Aβ (amyloid-β) 堆積，這是非常罕見的情況 [1-4]。為了確認這是因為施打賀爾蒙而引起的，Collinge 也檢視了其他 116 位沒施打過生長激素的 CJD 病患，看有沒有人同樣有 Aβ 堆積，但沒人有同樣的徵狀 [3]，於是 Collinge 便懷疑 Aβ 是否像 prion 一樣可以經由輸血或手術傳染到別的生物身上，而生長激素同時被 Aβ 和 prion 污染，便因此一起被傳染到患者體中。
不過如果病患的 Aβ 是因為注射生長激素感染的，表示生長激素的來源有問題，也就是那些用來萃取激素的腦下垂體含有 Aβ，但是 Aβ 會由大腦轉移腦下垂體嗎？在一份 2013 年美國的研究報告中顯示，發現有 49 名死於 Aβ 堆積的患者，他們的腦下垂體也有 Aβ 堆積 [1]。
另一個證據是德國 University of Tubingen 的神經學家 Mathias Juncker 曾經把從阿茲海默正病患的腦萃取物 misfolded Aβ 注射到老鼠腦中或肌肉中，都會使老鼠腦部出現病徵 [5]，而這點和 CJD 類似，當把死於 CJD 的動物腦部萃取物打入健康的動物體內後，也會使其引發 CJD 而死。
不過到目前都還只是推測，並沒有確切和直接的證據，例如把受污染的生長激素打到老鼠腦中看牠們會不會出現阿茲海默症的症狀 -- Aβ 堆積在腦中，因此 Collinge 和其他學者們目前試圖取得更多資料，他們也得到之前的生長激素，希望能夠確認 Aβ 是否真的能夠經由手術之類的途徑傳染。
Articles:
1. A Abbott, Autopsies reveal signs of Alzheimer’s in growth-hormone patients. Nature News (2015)
2. A Abbott, The red-hot debate about transmissible Alzheimer's. Nature News (2016)
3. E Underwood, Is the Alzheimer’s protein contagious? Science News (2015)
Papers:
4. Z Jaunmuktane et al, Evidence for human transmission of amyloid-β pathology and cerebral amyloid angiopathy. Nature (2015)
5. M Meyer-Luehmann, J Coomaraswamy and T Bolmont et al, Exogenous Induction of Cerebral ß-Amyloidogenesis Is Governed by Agent and Host. Science (2006)
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