造成阿茲海默症的原因至今不明，目前比較讓大家認可的原因是 Aβ 和 tau 堆積造成腦細胞死亡，不過是是什麼導致這兩個蛋白堆積呢？之前有個說法引起關注，就是微生物(microbe) -- 例如病毒或細菌感染 -- 引起免疫發炎反應，然後引發 Aβ 堆積，因此之前也有團隊是研究抗發炎藥物是否可減緩阿茲海默症。
舊文：抗發炎藥物似可預防阿茲海默症
讓人關注的微生物之一是皰疹病毒(herpesviruses)，去年有兩篇研究顯示阿茲海默症可能是因為 HHV-6A 和 HHV-7 造成的，過世病患的腦部檢測出 HHV-6A 和 HHV-7 的基因；另外，在老鼠實驗中也發現受到 HSV-1 感染的老鼠，腦部很快就出現 Aβ 堆積，但存活率比較高，可能是因為 Aβ 降低了腦炎發生的機率。
舊文：皰疹病毒和阿茲海默症的關係
有趣的是 Baylor College of Medicine (BCM) 這個月發表了一篇評論在 Neuron，表示他們重新分析了那篇研究(Readhead et al, Neuron 2018)後發現，雖然原論文得到的 p-value 似乎顯示 significant，但他們在試過不同參數後，並無法的到相同的結論，患者腦中皰疹病毒的 RNA 或 DNA 量和疾病並沒有太大關係。作者在這篇評論中說，他們會重新分析是因為數據本身看不出來有明顯的關聯性，但原論文分析後的 p-value 顯示有顯著差異，所以想弄清楚是怎麼回事。作者表示雖然研究很常用並且依賴 p-value 來表示相關性和重要性，但完全依賴並相信 p-value 可能會引出錯誤結論，數據分析應該要更小心。
原論文作者 Readhead et al 也對被質疑的地方做出解釋，並且表示他們並不訝異其他人分析會出現不同結果，因為每個人的分析策略不同，並且在未分析下，光看數據其實是可以看出差異的，並非完全看不出。另外，作者也建議讀者們去看他們最近發表在 bioRvix 的 preprint，雖然在之前那篇研究顯示 AD 患者腦部的病毒量比控制組高，但是量很低，於是在這篇他們換了另一種方式分析，得到同樣的結論。他們也 bioRvix 那篇增加了用 WGS 資量分析的結果，同樣顯示患者腦部的 HHV-6A 比較多。
News:
Baylor / Link between herpes virus infections, Alzheimer’s refuted (Dec 2019)
Publications:
B Readhead et al, Multiscale analysis of independent Alzheimer’s cohorts finds disruption of molecular, genetic, and clinical networks by human herpesvirus. Neuron (2018)
HH Jeong & Z Liu, Are HHV-6A and HHV-7 Really More Abundant in Alzheimer’s Disease? Neuron (2019)
B Readhead et al, Clarifying the Potential Role of Microbes in Alzheimer’s Disease. Neuron (2019)
B Readhead et al, Further evidence of increased human Herpesvirus in Alzheimer’s disease. bioRxiv (2019)
2019年12月26日 星期四
2018年8月5日 星期日
皰疹病毒和阿茲海默症的關係
之前有提過，關於阿茲海默症，有一派的學說認為腦中的 Aβ (amyloid-β) 和 tau 堆積可能是因為病毒或細菌感染所引起的，而最近有兩個發表在 Neuron 的研究顯示了皰疹病毒(herpesviruses)和阿茲海默症的關聯。其中一個研究分析了過世的病患的大腦後，發現患者的腦裡有兩種皰疹病毒的蹤跡，分別為 HHV-6A 和 HHV-7。Mount Sinai 的研究團隊定序了病患腦部的 DNA 和 RNA 想找到可以作為藥物標靶的東西，在分析了超過一千四百位過世病患腦部不同部位 -- 包括有 superior temporal gyrus (STG), anterior prefrontal cortex (APFC) 和 dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) -- 的檢體後，在腦部的 AFPC 和 STC 發現了皰疹病毒 HHV-6A 的基因 U3/U4 (相似於 HHV-5 的 US22) 和 HHV-7 的 DR1，而且這些病毒似乎會影響人類的基因表現。他們發現 HHV-6A 會抑制 microRNA miR-155 的表現，當他們把老鼠 表現 miR-155 的基因拿掉後，其腦中的 Aβ 堆積會比正常老鼠的多。
他們也比較了阿茲海默症病患和其他患有神經性疾病的病患做比較，發現只有 AD 病患腦中的 HHV-6A 和 HHV-6 比較高。
HCMV: human cytomegalovirus, aka HHV-5
HHV-6 和 HHV-7 皆屬於皰疹病毒下的 roseoloviruses。HHV-6 有兩種：HHV-6A 和 HHV-6B。HHV-6A 會引發玫瑰疹 (roseola, aka exanthem subitum)，通常發生在幼兒身上，症狀是連續幾日的高燒，身上出現大塊紅疹。HHV-7 也會引發玫瑰疹，這兩種病毒很常見，大概有 90% 的成人都有。感染後病毒會潛伏在體內，HHV-6 會潛伏在免疫細胞 monocytes 和骨髓細胞(bone marrow progenitor cells)，HHV-7 會潛伏在 T cells。
另一個由哈佛醫學院和 MGH 合作的研究則是測試 Aβ 對皰疹病毒 HSV-1, HHV-6A 和 HHV-6B 的反應，他們認為 Aβ 是免疫系統的一環。在這篇研究中 Aβ oligomers 會結合皰疹病毒的表層膜中的醣蛋白(glycoprotein)，使病毒無法繼續活動或感染其他細胞。在神經細胞的實驗中，HHV-1, HHV-6A 和 HHV-6B 會加速 Aβ 的堆積，在感染後的 24 小時內便可觀察到 Aβ 堆積和纖維化(fibrilization)，而且 Aβ 可以抵抗 HSV-1 的感染。在老鼠實驗中也出現類似的結果，阿茲海默的基轉鼠 5XFAD 會在十到十二週大的時候腦中才出現 Aβ 堆積，但是卻在感染 HSV-1 的二十四小時後出現堆積。另外，HSV-1 會使老鼠出現腦炎(encephalitis)的病症，但是感染了 HSV-1 的 5XFAD 老鼠的存活率比感染後的野生鼠高，Aβ 會和 HSV-1 結合避免腦炎發生。HSV-1 的醣蛋白 glycoprotein B (gB) 會和 Aβ 結合，引起 Aβ 的纖維化，使病毒無法進入細胞，不過同時也會增加 Aβ 的堆積。
台灣的一個研究分析健保資料庫裡 2001 年間超過 33000 的病例，比較有無感染到 HSV-1 和得到失智症的比例，和得到 HSV-1 後有無用藥和得到失智症的比例後，發現 HSV-1 的感染使失智的機率增高 2.5 倍。（沒想到這篇文章會找到台灣的研究阿，但我覺得這只是表示兩者間有某種程度上的關聯，並不足以證明 HSV-1 感染會增加失智症的風險。）
Articles:
The Scientist / Herpes Viruses Implicated in Alzheimer’s Disease (June 2018)
NNR / How Herpes and Alzheimer's Disease are Linked (June 2018)
MGH / Amyloid beta protein protects brain from herpes infection by binding to, entrapping viral particles (July 2018)
Papers:
B. Readhead et al., Multi-scale analysis of independent Alzheimer’s cohorts finds disruption of molecular, genetic, and clinical networks by human herpesvirus. Neuron (2018)
W.A. Eimer et al, Alzheimer’s disease-associated β-amyloid is rapidly seeded by herpesviridae to protect against brain infection. Neuron (2018); Corrections: 10.1016/j.neuron.2018.11.043
NS Tzeng et al, Anti-herpetic Medications and Reduced Risk of Dementia in Patients with Herpes Simplex Virus Infections-a Nationwide, Population-Based Cohort Study in Taiwan. Neurotherapeutics (2018)
他們也比較了阿茲海默症病患和其他患有神經性疾病的病患做比較，發現只有 AD 病患腦中的 HHV-6A 和 HHV-6 比較高。
HCMV: human cytomegalovirus, aka HHV-5
HHV-6 和 HHV-7 皆屬於皰疹病毒下的 roseoloviruses。HHV-6 有兩種：HHV-6A 和 HHV-6B。HHV-6A 會引發玫瑰疹 (roseola, aka exanthem subitum)，通常發生在幼兒身上，症狀是連續幾日的高燒，身上出現大塊紅疹。HHV-7 也會引發玫瑰疹，這兩種病毒很常見，大概有 90% 的成人都有。感染後病毒會潛伏在體內，HHV-6 會潛伏在免疫細胞 monocytes 和骨髓細胞(bone marrow progenitor cells)，HHV-7 會潛伏在 T cells。
另一個由哈佛醫學院和 MGH 合作的研究則是測試 Aβ 對皰疹病毒 HSV-1, HHV-6A 和 HHV-6B 的反應，他們認為 Aβ 是免疫系統的一環。在這篇研究中 Aβ oligomers 會結合皰疹病毒的表層膜中的醣蛋白(glycoprotein)，使病毒無法繼續活動或感染其他細胞。在神經細胞的實驗中，HHV-1, HHV-6A 和 HHV-6B 會加速 Aβ 的堆積，在感染後的 24 小時內便可觀察到 Aβ 堆積和纖維化(fibrilization)，而且 Aβ 可以抵抗 HSV-1 的感染。在老鼠實驗中也出現類似的結果，阿茲海默的基轉鼠 5XFAD 會在十到十二週大的時候腦中才出現 Aβ 堆積，但是卻在感染 HSV-1 的二十四小時後出現堆積。另外，HSV-1 會使老鼠出現腦炎(encephalitis)的病症，但是感染了 HSV-1 的 5XFAD 老鼠的存活率比感染後的野生鼠高，Aβ 會和 HSV-1 結合避免腦炎發生。HSV-1 的醣蛋白 glycoprotein B (gB) 會和 Aβ 結合，引起 Aβ 的纖維化，使病毒無法進入細胞，不過同時也會增加 Aβ 的堆積。
台灣的一個研究分析健保資料庫裡 2001 年間超過 33000 的病例，比較有無感染到 HSV-1 和得到失智症的比例，和得到 HSV-1 後有無用藥和得到失智症的比例後，發現 HSV-1 的感染使失智的機率增高 2.5 倍。（沒想到這篇文章會找到台灣的研究阿，但我覺得這只是表示兩者間有某種程度上的關聯，並不足以證明 HSV-1 感染會增加失智症的風險。）
Articles:
The Scientist / Herpes Viruses Implicated in Alzheimer’s Disease (June 2018)
NNR / How Herpes and Alzheimer's Disease are Linked (June 2018)
MGH / Amyloid beta protein protects brain from herpes infection by binding to, entrapping viral particles (July 2018)
Papers:
B. Readhead et al., Multi-scale analysis of independent Alzheimer’s cohorts finds disruption of molecular, genetic, and clinical networks by human herpesvirus. Neuron (2018)
W.A. Eimer et al, Alzheimer’s disease-associated β-amyloid is rapidly seeded by herpesviridae to protect against brain infection. Neuron (2018); Corrections: 10.1016/j.neuron.2018.11.043
NS Tzeng et al, Anti-herpetic Medications and Reduced Risk of Dementia in Patients with Herpes Simplex Virus Infections-a Nationwide, Population-Based Cohort Study in Taiwan. Neurotherapeutics (2018)
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