這篇是快兩年前的新聞，本來想分享的，結果拖了一下疫情就來惹，然後就拖到現在。QQ
阿茲海默症有兩種：早發性(early-onset)和晚發性(late-onset, LOAD)。早發性是遺傳造成的，通常在四、五十歲左右就會出現症狀，晚發性的病因則不清楚，主要是老化，隨著年齡增長的病的機率越高，通常都是六十歲之後才開始出現症狀。早發性阿滋海默症主要是因為 PSEN1 (presenilin 1)、PSEN2 和 APP (amyloid protein precursor) 帶有突變，導致 β-amyloid (Aβ) 和 tau 堆積。除此之外，近來也發現 APOE4 也是致病基因之一。
相關文章：利用 ASO 治療阿茲海默症
不過之前發現，有位女性雖然帶有突變，照理說在五十歲前就會發病，但她在七十歲以後才出現輕微失智的症狀，當他到麻省綜合醫院(MGH)做腦部影像檢查時，引起了神經心理學家 Dr. Yakeel Quiroz 的注意。
這位女士是哥倫比亞人，來自全世界最大的遺傳性阿茲海默症家族，他的祖先是一對巴斯克人夫妻(Basque)，在三百多年前移居到哥倫比亞，這個家族目前約有六千人，其中有一千兩百人的 PSN1 帶有 E280A 這個突變，這個突變會產生大量的 Aβ，造成 Aβ 堆積。這個大家族裡帶有 E280A 的人中，有一半在在 44 歲以前就出現輕微的認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)，然後在 49 歲以前出現失智症狀，他們也參與了 crenezumab 的臨床試驗。
這位女士讓人訝異的點是腦部 PET 影像顯示她的腦中雖然有大量的 Aβ 堆積，但是她在七十幾歲才出現輕微的認知障礙，比他的親戚晚了三十年，而且他的 Aβ 堆積比他親戚還多，值得注意的是他腦中的 tau 相對的少，這表示光是 Aβ 堆積不足以造成阿茲海默症，tau 才是主要原因嗎？Dr. Quiroz 想知道為什麼他的 Aβ 那麼多，但症狀卻那麼晚才出現，於是定序了其他和阿茲海默症有關的基因，結果發現他的 APOE3 帶有罕見的 Christchurch mutation (APOE3ch, R136S)。這個突變是於 1987 年在紐西蘭基督城(Christchurch)發現的，但是幾乎只出現在拉丁裔中，而兩個 copies 都帶有這個突變的機率大約是百萬分之一，而這位女士就是那個之一。
APOE 的功能是運送脂肪和膽固醇到表皮組織和腦部，因此也被認為和心血管疾病有關。APOE 基因是 polymorphic，有三種 isofoms (3 alleles, ε2, ε3, ε4)，主要不同為其中兩個氨基酸：APOE2 (C112/C158), APOE3 (C112/R158) & APOE4 (R112/R158)；可以有六種組合：ε2/ε2, ε2/ε3, ε2/ε4, ε3/ε3, ε3/ε4, ε4/ε4。其中 APOE4 被認為是阿茲海默症的致病基因之一，APOE2 比較少見但有研究顯示它會降低心血管疾病和 AD 致病機率，APOE3 目前屬於中性。大多數人帶的都是 APOE3，之前有研究顯示，在歐美亞非人種中，非洲人帶有 APOE4 的機率最高，東亞人帶 APOE4 的機率較低，且帶 APOE2 的機率較高。
要怎麼知道是 APOE3 基督城突變是延緩 AD 的原因？他們先是測試 APOE3 對 Aβ 的影響，發現在有 APOE3 的情況下，Aβ 會結塊(aggregates)，但是在 APOE3ch 的情況下，結塊的情況比較低，和有 APOE2 的情形差不多。另外，R136S 這個突變點剛好和 LDLR (lipoprotein receptors)，還有醣分子 heparan sulphate proteoglycans (HSPGs) 的結合有關，相較於 APOE3，APOE2 和 APOE3ch 和 LDLR 的結合度比較低。HSPGs 被認為會促進 Aβ 堆積和吸收細胞外的 tau，APOE3 和 HSPG 的結合會讓 tau 擴散到其他神經細胞，他們比較了不同 APOE 和 HSPGs 的結合度(binding affinity)，發現 APOE3ch 和 HSPGs 的結合度最低。
不過，也有人對此感到懷疑，原因是這位女士跟大家一樣帶好幾千個基因突變，要怎麼確定不是其他突變帶來的益處？另外，這個家族有七人帶有一個基督城突變，但還是很早就出現症狀，難道一定要兩個 copy 都有突變才會有效果嗎？但是，要是真的和 APOE3/heparin 的結合有關，那麼阻斷這個結合有可能成為治療阿茲海默症的方法之ㄧ。
Articles:
STAT / She was destined to get early Alzheimer’s, but didn’t. Did a rare mutation protect her? (Nov 2019)
KA Zalocusky et al, An Alzheimer’s-disease-protective APOE mutation. Nature Medicine (2019)
Papers:
JF Arboleda-Velasquez et al, Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nature Medicine (2019)
Zhou et al, Non-coding variability at the APOE locus contributes to the Alzheimer’s risk. Nature Comm (2019)
ME Belloy et al, A Quarter Century of APOE and Alzheimer's Disease: Progress to Date and the Path Forward. Neuron (2019)
2021年9月18日 星期六
2018年1月13日 星期六
利用 ASO 治療阿茲海默症
阿茲海默症(Alzheimer's Disease, AD)的致病原因除了大家都知道的 β-amyloid (Aβ) 和 tau 堆積外，還有一個是 ApoE (apolipoprotein E)。ApoE 在腦中是由 astrocytes 製造的，原本的功能是運送膽固醇(cholesterol)到神經細胞，但並不知道它在 AD 裡扮演的角色為何。雖然早在 25 年前就發現它會增加 AD 的風險，帶有 ApoE4 基因得到 AD 的機率比帶有 ApoE3 的高三倍以上，但其詳細機制還不清楚。
目前認為 Aβ 是引起阿茲海默症的原因，但它的堆積似乎和疾病的症狀沒有直接關係，在它之後發生的 tau 堆積反而會造成腦部的損害。那 ApoE 呢？它在其中扮演獨立的角色，還是牽線的角色？ApoE 的 variants 有三種：ApoE2-4，並不是每種都會增加阿茲海默症的風險，目前所知只有 ApoE4 會。這期的 Neuron 有兩篇是關於 ApoE4，第一篇研究顯示 ApoE4 是造成 Aβ 開始堆積的原因。之前有研究顯示帶有 ApoE4 基因的人其 Aβ 堆積的 plaques 比沒帶得多，也許它是造成 Aβ 堆積的原因，或是它會促進 Aβ 的堆積。Aβ 在腦中一開始只是緩慢的微量堆積，稱為 seeding stage，到後期量邊多了以後，堆積速度會變快，而在這個過程中 ApoE 是從哪個階段開始參與呢？
Liu et al 的這篇研究用了可以控制 ApoE3 和 ApoE4 表現且帶有基因突變(APP/PS1)的 AD 老鼠，AD 老鼠在四、五個月大的時候會開始出現 Aβ 堆積的徵兆，然後六到九個月大是 Aβ 堆積最快速的時期，十個月大的時候則接近巔峰。他們讓老鼠的 ApoE 在三個不同時期開始表現：從剛出生到九個月大時都持續表現、只在前面六個月(也就是 Aβ 的 seeding stage)表現，或是在疾病的後期(也就是六到九個月大時)才表現。他們發現 ApoE4 從剛出生到九個月大都持續表現的老鼠，牠們的 Aβ 堆積有明顯的增加，而只表現 ApoE3 的老鼠則沒出現這個現象。他們也比較了只表現前六個月(出生到六個月大)和只表現後三個月(六到九個月大)的老鼠，發現前六個月有 ApoE4 表現的老鼠的 Aβ 堆積也有明顯增加，而只有後三個月有 ApoE4 表現的老鼠卻沒這個現象。另外，他們也發現 ApoE4 會讓 Aβ 無法被自然清理掉，使得它更容易堆積在腦內。
ApoE4 除了會加速 Aβ 的堆積外，也會增加 tau 對腦部的傷害。幾個月前刊在 Nature 的研究顯示 ApoE4 會加速 tau 的堆積，之前也有研究顯示 ApoE4 會增加 phospho-tau (p-tau) 的表現量。 Shi et al 的這個研究用了帶有突變 tau 基因(P301S)的老鼠，這個突變會產生大量 tau (是原本 endogenous tau 的五倍量)，隨著年紀增長，insolube tau 會漸漸增加，最後形成 tau tangles，且這些堆積在腦部的 tau 都被高度磷酸化(phosphorylated)。這種老鼠在 1.5 個月大的時候腦部就會出現 tau 的堆積，在八個月大的時候即可觀察到腦細胞死亡和腦萎縮，海馬迴尤為嚴重。他們把這種老鼠本身的 ApoE4 基因拿掉，讓它不帶任何 ApoE 基因(ApoE KO, TEKO)，或是拿掉 ApoE4 基因(TEKO)後再轉進其中一種人類的 ApoE 基因(P301S/ApoE2 (TE2), P301S/ApoE3 (TE3), P301S/ApoE4 (TE4))。
About AD transgenic mice: Tau P301S (Line PS19)
突變 tau 的老鼠在三個月大時，帶有人類 ApoE4 基因的老鼠腦部的 tau 表現量就比帶有其他種 ApoE 的高很多，其海馬迴裡的 p-tau 表現量也比較高。當老鼠九個月大的時候，他們檢視老鼠腦部，發現帶有 ApoE4 基因的老鼠腦部損害(萎縮)最嚴重，而帶有 ApoE2 的則是最輕。有趣的是沒帶有任何 ApoE 基因的老鼠(P301S/TEKO)腦部幾乎沒有被 tau tangles 損害；而不管是否帶有其中一種 ApoE，但是只帶有正常 tau 而非突變 tau 基因的老鼠，在九個月大的時候腦部也沒有萎縮的跡象。另外，帶有 ApoE4 基因的老鼠 (P301S/TE4)出現因為免疫反應引起的發炎，但是帶有其他 ApoE 的老鼠並沒有這個情形。而且同樣的，如果是正常 tau 而非突變 tau 的話，即便帶有 ApoE 也沒有出現免疫反應。體外試驗顯示並非只有 ApoE4 會使表現突變 tau 的細胞出現免疫反應和引起神經細胞的死亡，其他的 ApoE 也會，只是沒 ApoE4 那麼嚴重。
除了老鼠實驗，他們也檢視了 ApoE 和 tau 在人類患者中的關係是否和在老鼠中相同。大多數人帶有的是 ApoE3，少數沒有帶任何 ApoE 基因的人通常會出現膽固醇過高的情形，如果沒治療的話，可能會在年輕時便因心血管疾病而死。在這個研究裡， 他們檢視了 79 位因為 tau 堆積致死患者的大腦和他們帶有的 ApoE 基因，發現 Aβ 堆積的程度和腦部萎縮的程度沒有直接關係，反倒是帶有 ApoE4 的患者惡化的比較快，腦部萎縮、損害的比較嚴重。總結來說，這篇研究顯示相較於 Aβ，tau 和 ApoE4 比較像是使病情惡化的主因，ApoE 會加速 p-tau 的堆積，並且引發免疫反應造成發炎現象，最終導致腦細胞死亡。
既然 ApoE4 似乎是造成疾病的關鍵因素之一，於是這期 Neuron 的第二篇相關研究便是用了ASO (antisense oligo)去抑制 ApoE 的表現，看看是否會有效果。他們用了兩種老鼠，分別是帶有 AD 突變基因(APP/PS1)和人類 ApoE3 的老鼠(AD/ApoE3)和帶有人類 ApoE4 的 AD 老鼠(AD/ApoE4)，然後在不同的時期把 ASO 打入這兩種老鼠：從剛出生第一天就給 ASO，或從六週大時(腦中已出現 plaques)才給 ASO，然後在十六週(四個月)大的時候檢視這兩種老鼠腦中的 Aβ 堆積情形。結果發現不管從何時開始打 ASO 都能有效降低 ApoE3 和 ApoE4 至約一半的量。至於在 Aβ 的部分，剛出生就給與 ASO 治療的老鼠，不管是 ApoE3 還是 ApoE4 的老鼠，牠們腦中的 Aβ 都明顯的降低了，並且 ApoE4 老鼠腦中的 plaques 也比沒 ASO 治療的低。如果是六週後才進行 ASO 治療的話，Aβ 量則沒有明顯的降低。不過有趣的是不管是剛出生就給 ASO，還是六週後才給 ASO，Aβ plaques 旁邊的 neuritic dystrophy 都有變少，即便六週才給 ASO 的老鼠腦中的 Aβ 量並沒有減少，表示 ApoE4 可能有參與 Aβ 引起的發炎反應。
由以上研究看來，ApoE4 雖然是配角，但卻是關鍵配角。好想知道我的 ApoE variants 是哪一種哦，希望不是 ApoE4。XD
延伸閱讀：阿茲海默症新藥 Aducanumab
Articles:
WU in St. Louis Press Release / Newly ID’d role of major Alzheimer’s gene suggests possible therapeutic target
Alzheimer's News Today / Targeting ApoE in Brain Alone May Lead to Alzheimer’s Treatment, Researchers Say
NNR / Treatment Reduces Alzheimer's Damage
Nature News / Alzheimer's disease: The forgetting gene (2014)
Papers:
Y Yoshiyama et al, Synapse Loss and Microglial Activation Precede Tangles in a P301S Tauopathy Mouse Model. Neuron (2007)
Y Shi et al, ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Nature (2017)
C Liu et al, ApoE4 Accelerates Early Seeding of Amyloid Pathology. Neuron (2017)
TV Huynh et al, Age-Dependent Effects of apoE Reduction Using Antisense Oligonucleotides in a Model of β-amyloidosis. Neuron (2017)
目前認為 Aβ 是引起阿茲海默症的原因，但它的堆積似乎和疾病的症狀沒有直接關係，在它之後發生的 tau 堆積反而會造成腦部的損害。那 ApoE 呢？它在其中扮演獨立的角色，還是牽線的角色？ApoE 的 variants 有三種：ApoE2-4，並不是每種都會增加阿茲海默症的風險，目前所知只有 ApoE4 會。這期的 Neuron 有兩篇是關於 ApoE4，第一篇研究顯示 ApoE4 是造成 Aβ 開始堆積的原因。之前有研究顯示帶有 ApoE4 基因的人其 Aβ 堆積的 plaques 比沒帶得多，也許它是造成 Aβ 堆積的原因，或是它會促進 Aβ 的堆積。Aβ 在腦中一開始只是緩慢的微量堆積，稱為 seeding stage，到後期量邊多了以後，堆積速度會變快，而在這個過程中 ApoE 是從哪個階段開始參與呢？
Liu et al 的這篇研究用了可以控制 ApoE3 和 ApoE4 表現且帶有基因突變(APP/PS1)的 AD 老鼠，AD 老鼠在四、五個月大的時候會開始出現 Aβ 堆積的徵兆，然後六到九個月大是 Aβ 堆積最快速的時期，十個月大的時候則接近巔峰。他們讓老鼠的 ApoE 在三個不同時期開始表現：從剛出生到九個月大時都持續表現、只在前面六個月(也就是 Aβ 的 seeding stage)表現，或是在疾病的後期(也就是六到九個月大時)才表現。他們發現 ApoE4 從剛出生到九個月大都持續表現的老鼠，牠們的 Aβ 堆積有明顯的增加，而只表現 ApoE3 的老鼠則沒出現這個現象。他們也比較了只表現前六個月(出生到六個月大)和只表現後三個月(六到九個月大)的老鼠，發現前六個月有 ApoE4 表現的老鼠的 Aβ 堆積也有明顯增加，而只有後三個月有 ApoE4 表現的老鼠卻沒這個現象。另外，他們也發現 ApoE4 會讓 Aβ 無法被自然清理掉，使得它更容易堆積在腦內。
ApoE4 除了會加速 Aβ 的堆積外，也會增加 tau 對腦部的傷害。幾個月前刊在 Nature 的研究顯示 ApoE4 會加速 tau 的堆積，之前也有研究顯示 ApoE4 會增加 phospho-tau (p-tau) 的表現量。 Shi et al 的這個研究用了帶有突變 tau 基因(P301S)的老鼠，這個突變會產生大量 tau (是原本 endogenous tau 的五倍量)，隨著年紀增長，insolube tau 會漸漸增加，最後形成 tau tangles，且這些堆積在腦部的 tau 都被高度磷酸化(phosphorylated)。這種老鼠在 1.5 個月大的時候腦部就會出現 tau 的堆積，在八個月大的時候即可觀察到腦細胞死亡和腦萎縮，海馬迴尤為嚴重。他們把這種老鼠本身的 ApoE4 基因拿掉，讓它不帶任何 ApoE 基因(ApoE KO, TEKO)，或是拿掉 ApoE4 基因(TEKO)後再轉進其中一種人類的 ApoE 基因(P301S/ApoE2 (TE2), P301S/ApoE3 (TE3), P301S/ApoE4 (TE4))。
About AD transgenic mice: Tau P301S (Line PS19)
突變 tau 的老鼠在三個月大時，帶有人類 ApoE4 基因的老鼠腦部的 tau 表現量就比帶有其他種 ApoE 的高很多，其海馬迴裡的 p-tau 表現量也比較高。當老鼠九個月大的時候，他們檢視老鼠腦部，發現帶有 ApoE4 基因的老鼠腦部損害(萎縮)最嚴重，而帶有 ApoE2 的則是最輕。有趣的是沒帶有任何 ApoE 基因的老鼠(P301S/TEKO)腦部幾乎沒有被 tau tangles 損害；而不管是否帶有其中一種 ApoE，但是只帶有正常 tau 而非突變 tau 基因的老鼠，在九個月大的時候腦部也沒有萎縮的跡象。另外，帶有 ApoE4 基因的老鼠 (P301S/TE4)出現因為免疫反應引起的發炎，但是帶有其他 ApoE 的老鼠並沒有這個情形。而且同樣的，如果是正常 tau 而非突變 tau 的話，即便帶有 ApoE 也沒有出現免疫反應。體外試驗顯示並非只有 ApoE4 會使表現突變 tau 的細胞出現免疫反應和引起神經細胞的死亡，其他的 ApoE 也會，只是沒 ApoE4 那麼嚴重。
除了老鼠實驗，他們也檢視了 ApoE 和 tau 在人類患者中的關係是否和在老鼠中相同。大多數人帶有的是 ApoE3，少數沒有帶任何 ApoE 基因的人通常會出現膽固醇過高的情形，如果沒治療的話，可能會在年輕時便因心血管疾病而死。在這個研究裡， 他們檢視了 79 位因為 tau 堆積致死患者的大腦和他們帶有的 ApoE 基因，發現 Aβ 堆積的程度和腦部萎縮的程度沒有直接關係，反倒是帶有 ApoE4 的患者惡化的比較快，腦部萎縮、損害的比較嚴重。總結來說，這篇研究顯示相較於 Aβ，tau 和 ApoE4 比較像是使病情惡化的主因，ApoE 會加速 p-tau 的堆積，並且引發免疫反應造成發炎現象，最終導致腦細胞死亡。
既然 ApoE4 似乎是造成疾病的關鍵因素之一，於是這期 Neuron 的第二篇相關研究便是用了ASO (antisense oligo)去抑制 ApoE 的表現，看看是否會有效果。他們用了兩種老鼠，分別是帶有 AD 突變基因(APP/PS1)和人類 ApoE3 的老鼠(AD/ApoE3)和帶有人類 ApoE4 的 AD 老鼠(AD/ApoE4)，然後在不同的時期把 ASO 打入這兩種老鼠：從剛出生第一天就給 ASO，或從六週大時(腦中已出現 plaques)才給 ASO，然後在十六週(四個月)大的時候檢視這兩種老鼠腦中的 Aβ 堆積情形。結果發現不管從何時開始打 ASO 都能有效降低 ApoE3 和 ApoE4 至約一半的量。至於在 Aβ 的部分，剛出生就給與 ASO 治療的老鼠，不管是 ApoE3 還是 ApoE4 的老鼠，牠們腦中的 Aβ 都明顯的降低了，並且 ApoE4 老鼠腦中的 plaques 也比沒 ASO 治療的低。如果是六週後才進行 ASO 治療的話，Aβ 量則沒有明顯的降低。不過有趣的是不管是剛出生就給 ASO，還是六週後才給 ASO，Aβ plaques 旁邊的 neuritic dystrophy 都有變少，即便六週才給 ASO 的老鼠腦中的 Aβ 量並沒有減少，表示 ApoE4 可能有參與 Aβ 引起的發炎反應。
由以上研究看來，ApoE4 雖然是配角，但卻是關鍵配角。好想知道我的 ApoE variants 是哪一種哦，希望不是 ApoE4。XD
延伸閱讀：阿茲海默症新藥 Aducanumab
Articles:
WU in St. Louis Press Release / Newly ID’d role of major Alzheimer’s gene suggests possible therapeutic target
Alzheimer's News Today / Targeting ApoE in Brain Alone May Lead to Alzheimer’s Treatment, Researchers Say
NNR / Treatment Reduces Alzheimer's Damage
Nature News / Alzheimer's disease: The forgetting gene (2014)
Papers:
Y Yoshiyama et al, Synapse Loss and Microglial Activation Precede Tangles in a P301S Tauopathy Mouse Model. Neuron (2007)
Y Shi et al, ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Nature (2017)
C Liu et al, ApoE4 Accelerates Early Seeding of Amyloid Pathology. Neuron (2017)
TV Huynh et al, Age-Dependent Effects of apoE Reduction Using Antisense Oligonucleotides in a Model of β-amyloidosis. Neuron (2017)
2016年9月12日 星期一
阿茲海默症新藥 新進度：Aducanumab
目前普遍認為的阿茲海默症致病因子為 amyloid-β 42 (Aβ42) 和 tau protein，Aβ42 堆積在腦中後，接著 tau 也跟著堆積在腦中，大量的蛋白堆積引發一連串的反應，對腦部造成傷害，這個假說稱 amyloid cascade hypothesis。APP (amyloid precursor protein)是一個 transmembrane protein，它的 N-terminus 是在細胞外(extracellular)，C-terminus 嵌入細胞膜中。N-terminal 那一段會先被 BACE1 (β-secretase)切開，然後釋放到細胞外(extracellular space)，之後嵌在細胞膜中的那段再被 γ-secretase 切割，釋放出中間有 42 個氨基酸的那一小段，即是 Aβ42。單個的 Aβ42 (monomer) 會聚集在一起變成 aggregates (oligomers) 或 fibrils 堆積在腦中形成 plaques。另一個致病蛋白 tau protein，在磷酸化(phospho-tau)後會堆積變成 neurofibrillary tangles (NFTs)。這兩個蛋白的堆積會產生一連串的反應，例如發炎反應(inflammation)，這些會引發神經細胞死亡，對腦部造成傷害，最後導致記憶和認知力出現問題。
雖說大部分的阿茲海默症都是隨機發生的，隨著年齡增長、老化，得到阿茲海默症的機率也會增加，但有少部分是遺傳性的，由於基因突變造成的，遺傳性的會有早發症狀(early onset)，通常在五、六十歲就會出現，目前所知造成疾病的突變基因有四個：APP, presenilin 1 (PSEN1), presenilin 2 (PSEN2) 和 APOE (apolipoprotein E)。
因為認為 Aβ 和 tau 堆積是造成疾病的原因，目前研究的方向多為阻止 Aβ 的產生，或是清除腦中大量的 Aβ。治療 AD 的藥物除了有針對 BACE1 和 γ-secretase 的外，另一種是這幾年起來的免疫治療(immunotherapy)，標的物為 Aβ 的抗體，目標為清除腦中的 Aβ。已進入第三期臨床試驗的主要有：Aducanumab (BIIB037; Biogen), CAD106 (Novartis), Crenezumab (AC Immune SA, Genentech, Hoffmann-La Roche), Gantenerumab (RO4909832, RG1450; Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Hoffmann-La Roche), Solanezumab (LY2062430; Eli Lilly & Co.)。
之前 Pfizer 和 Janssen 合作的 Bapineuzumab (AAB-001) 在第三期臨床試驗後，因為沒達到預期的效果停止了。
See: List of current AD drugs (all are still in clinical trials)
這篇研究結果之前已發表在 conference，這是第一次發表在 peer-reviewed paper。Biogen 研發的治療阿茲海默症的抗體藥物 aducanumab (BIIP037)是利用病患腦中會出現的 Aβ aggregates 去刺激 memory B cells 製造出來的抗體，這個抗體(monoclonal)只會對 Aβ aggregates 產生反應，包括 soluble oligomers 和 insoluble fibrils。這個臨床試驗(名稱 PRIME)主要是安全測試，是否能減緩記憶力和認知能力喪失需要等另外兩個較大、長達18個月的臨床試驗(phase III)結束才知道，目前正在進行，預計要到 2020 年。
PRIME 是針對 165 位輕微阿茲海默症患者，有用 PET imaging 確認過腦內有 Aβ 堆積。病患分成兩組，一組是打安慰劑(placebo, n = 40)，一組打藥(iv infusion)，一個月打一次，持續打 54 週(約一年)。打藥的又分成四組不同的藥量(1-, 3-, 6-, 10-mg/kg)，PRIME 的結果跟動物實驗的一樣，藥量越高的腦中的 Aβ 堆積和 plaques 減少最多，認知力消退的速度也比打安慰劑的病人慢。
不過，要注意的是 aducanumab 引起的免疫(microglia-mediated)反應雖然能夠移除 plaques，但也可能造成 ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)，尤其是劑量高或病患帶有 APOE4 基因的時候，症狀是輕微頭痛或視覺受影響。這次臨床試驗中雖然因 aducanumab 而造成的腦部影像異常的病患只有三分之一，但還是需要小心，因為之前有抗體治療的病人最後是死於腦部發炎。出現腦部影像異常的病人，在四到十二週後異常的現象就消失了，而且也沒有病患因此住院。Biogen 有密切關注這些病患的狀況，並且調整藥量。
另外要注意的還有樣本數量太少，很多其他治療 AD 的藥都是初期的臨床顯示有效，但最後還是失敗了，有的病患甚至死亡。
自從多年來 AD 的抗體治療失敗後，aducanumab 終於帶來希望。另外也是抗體藥物的 solanezumab 在 2013 年兩次的臨床試驗失敗後(沒有減緩認知力的消退)，現在還在進行其他臨床試驗，可能在今年年底會有結果
ps. 通常只有千分之一或二的抗體能夠通過 blood-brain barrier (BBB)，為什麼 aducanumab 在減少 Aβ42 堆積的效果會超乎預期的好呢？目前認為是因為它對 Aβ42 oligomers & fibrils 的 high selective ＆ affinity。
前情提要：治療阿茲海默症的藥物有望？
[03-2019 update]
ALZFORUM / Biogen/Eisai Halt Phase 3 Aducanumab Trials (March 2019)
Biogen 於今年三月底宣布 aducanumab 的臨床試驗未達到預期結果，決定停止第三期臨床試驗。
Articles:
1. EM Reiman, Alzheimer's disease: Attack on amyloid-β protein. Nature, News & Views (2016)
2. EC Hayden, Alzheimer’s treatment appears to alleviate memory loss in small trial. Nature, News (2016)
3. Emily Underwood, Alzheimer’s trial supports β amyloid origin of disease. Science, News (2016)
Paper:
J Sevigny et al, The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature (2016)
雖說大部分的阿茲海默症都是隨機發生的，隨著年齡增長、老化，得到阿茲海默症的機率也會增加，但有少部分是遺傳性的，由於基因突變造成的，遺傳性的會有早發症狀(early onset)，通常在五、六十歲就會出現，目前所知造成疾病的突變基因有四個：APP, presenilin 1 (PSEN1), presenilin 2 (PSEN2) 和 APOE (apolipoprotein E)。
因為認為 Aβ 和 tau 堆積是造成疾病的原因，目前研究的方向多為阻止 Aβ 的產生，或是清除腦中大量的 Aβ。治療 AD 的藥物除了有針對 BACE1 和 γ-secretase 的外，另一種是這幾年起來的免疫治療(immunotherapy)，標的物為 Aβ 的抗體，目標為清除腦中的 Aβ。已進入第三期臨床試驗的主要有：Aducanumab (BIIB037; Biogen), CAD106 (Novartis), Crenezumab (AC Immune SA, Genentech, Hoffmann-La Roche), Gantenerumab (RO4909832, RG1450; Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Hoffmann-La Roche), Solanezumab (LY2062430; Eli Lilly & Co.)。
之前 Pfizer 和 Janssen 合作的 Bapineuzumab (AAB-001) 在第三期臨床試驗後，因為沒達到預期的效果停止了。
See: List of current AD drugs (all are still in clinical trials)
這篇研究結果之前已發表在 conference，這是第一次發表在 peer-reviewed paper。Biogen 研發的治療阿茲海默症的抗體藥物 aducanumab (BIIP037)是利用病患腦中會出現的 Aβ aggregates 去刺激 memory B cells 製造出來的抗體，這個抗體(monoclonal)只會對 Aβ aggregates 產生反應，包括 soluble oligomers 和 insoluble fibrils。這個臨床試驗(名稱 PRIME)主要是安全測試，是否能減緩記憶力和認知能力喪失需要等另外兩個較大、長達18個月的臨床試驗(phase III)結束才知道，目前正在進行，預計要到 2020 年。
PRIME 是針對 165 位輕微阿茲海默症患者，有用 PET imaging 確認過腦內有 Aβ 堆積。病患分成兩組，一組是打安慰劑(placebo, n = 40)，一組打藥(iv infusion)，一個月打一次，持續打 54 週(約一年)。打藥的又分成四組不同的藥量(1-, 3-, 6-, 10-mg/kg)，PRIME 的結果跟動物實驗的一樣，藥量越高的腦中的 Aβ 堆積和 plaques 減少最多，認知力消退的速度也比打安慰劑的病人慢。
不過，要注意的是 aducanumab 引起的免疫(microglia-mediated)反應雖然能夠移除 plaques，但也可能造成 ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)，尤其是劑量高或病患帶有 APOE4 基因的時候，症狀是輕微頭痛或視覺受影響。這次臨床試驗中雖然因 aducanumab 而造成的腦部影像異常的病患只有三分之一，但還是需要小心，因為之前有抗體治療的病人最後是死於腦部發炎。出現腦部影像異常的病人，在四到十二週後異常的現象就消失了，而且也沒有病患因此住院。Biogen 有密切關注這些病患的狀況，並且調整藥量。
另外要注意的還有樣本數量太少，很多其他治療 AD 的藥都是初期的臨床顯示有效，但最後還是失敗了，有的病患甚至死亡。
自從多年來 AD 的抗體治療失敗後，aducanumab 終於帶來希望。另外也是抗體藥物的 solanezumab 在 2013 年兩次的臨床試驗失敗後(沒有減緩認知力的消退)，現在還在進行其他臨床試驗，可能在今年年底會有結果
ps. 通常只有千分之一或二的抗體能夠通過 blood-brain barrier (BBB)，為什麼 aducanumab 在減少 Aβ42 堆積的效果會超乎預期的好呢？目前認為是因為它對 Aβ42 oligomers & fibrils 的 high selective ＆ affinity。
前情提要：治療阿茲海默症的藥物有望？
[03-2019 update]
ALZFORUM / Biogen/Eisai Halt Phase 3 Aducanumab Trials (March 2019)
Biogen 於今年三月底宣布 aducanumab 的臨床試驗未達到預期結果，決定停止第三期臨床試驗。
Articles:
1. EM Reiman, Alzheimer's disease: Attack on amyloid-β protein. Nature, News & Views (2016)
2. EC Hayden, Alzheimer’s treatment appears to alleviate memory loss in small trial. Nature, News (2016)
3. Emily Underwood, Alzheimer’s trial supports β amyloid origin of disease. Science, News (2016)
Paper:
J Sevigny et al, The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature (2016)
訂閱：
文章 (Atom)