Eli Lilly 的膽固醇藥物 Muvalaplin 和 Lepodisiran

Eli Lilly 的一款針對 Lp(a) 的藥物 Muvalaplin，可以阻止 apo(a) 和 apo B100 結合成 Lp(a)，進而有效降低 65% 的 Lp(a)。

膽固醇相關疾病

膽固醇是由脂蛋白(lipoproteins)運送，脂蛋白由脂肪和蛋白質組成，蛋白質高、脂肪較低的為高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)，通常被稱為好膽固醇，蛋白質低、脂肪高的則為低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)，常被稱為壞膽固醇，LDL 過高的話可能會堆積在血管壁上，造成血管堵塞，增加動脈硬化、心肌梗塞等等心血管疾病的風險。除了這兩種外，另外有一種和 LDL 很像的脂蛋白叫 Lp(a)，一樣是富含膽固醇的脂蛋白，不同的是它還有 apolipoprotein (a) 和 apo B100。Apo(a) 和 apo B100 鏈接在一起的組合會堆積在血管壁，增加血管栓塞、心臟病、中風和主動脈瓣狹窄(aortic stenosis)的風險，尤其是帶有家族性高膽固醇血症(Familial Hypercholesterolemia, FH)基因的人。在家族性高膽固醇血症的人當中，大約有三成到五成的人，血液中的 Lp(a) 比較高，因此得到心臟疾病或中風的風險比較高，也需要花較多的心力在控制 Lp(a)。血液中的 Lp(a) 如果超過 50 mg/dL (125 nM) 算過高，每個人種都可能有過高的情況，不過非裔族群中比較常見。


Figure / Lipoprotein (a), Family Heart Foundation

Eli Lilly 的降膽固醇藥物 Muvalaplin

常見的降膽固醇藥物，像是斯他汀(statins)類藥物，並無法有效降低 Lp(a)，而因為是基因所致，也無法靠飲食、運動等等來控制。

Muvalaplin 為每日一次的口服Lp(a)形成抑制劑，是透過阻斷 apo(a)-apo B100 相互作用來抑制 Lp(a) 形成的小分子藥物，同時也可避免與結構類似的同源蛋白的胞漿素原(plasminogen)相互作用，阻止血栓的形成。

第一期的臨床研究募集了荷蘭一百多位血液 Lp(a) 濃度超過 30 mg/dL (75 nM)的患者，ㄧ分成兩組試驗不同劑量的 muvalaplin，年齡介於 18 歲到 69 歲之間，平均年齡為 29 歲和 32 歲，分別為每日一劑(1 mg -800 mg)或每日多劑 (30 mg -800 mg)，連吃十四天。參與者的血液 Lp(a) 濃度在吃了一劑後的 24 小時內就下降了，再吃了幾劑後更降了 63% 到 65%，93% 的參與者血液 Lp(a) 濃度降到低於 50 mg/dL。

效果看起來不錯，但是實驗設計看不太懂，試驗的人是找血液 Lp(a) 濃度超過 30 mg/dL 的患者，但是結果是看血液 Lp(a) 濃度低於 50 mg/dL 的患者，也就是有人原本的濃度可能就比目標濃度低了啊，Lp(a) 濃度原本就介於 30 mg/dL 和 50 mg/dL 之間的人，就算只降低 1% 也是低於 50 mg/dL，所以它的 93% 感覺也不意外。看不到原文，是我誤會了什麼嗎？雖說如果單看個人降多少的話是沒差，50 mg/dL 的患者也是可以降個 65% 到 32.5%。

Eli Lilly 於 2024 年年底公布了第二期臨床試驗結果，顯示患者在治療 12 週後，高劑量的 muvalaplin 最高可降低血中的 Lp(a) 濃度 85.8%，且高達 96.7% 的患者 Lp(a)濃度降到 125 nM 以下。

Eli Lilly 的降膽固醇基因治療 Lepodisiran

除此之外，既然家族性高膽固醇血症是遺傳疾病，那治根的方法應該要從基因開始？跟治標的 Muvalaplin 不同，Eli Lilly 的另一個藥物 Lepodisiran 是 siRNA (small interfering RNA)，標靶的基因是 LPA，目標便是降解 apo(a) mRNA，使它無法轉譯成 apo(a) 蛋白。在這個只有 48 位患者，平均年齡為 47 歲的第一期臨床試驗中，患者在施打高劑量 Lepodisiran (608 mg) 29 天後，的血液中的 Lp(a) 含量最高可降低 96%，而且可以維持到第 281 天，在治療 48 週後，血液中的 Lp(a) 濃度可維持在基線的 94% 以下。中等劑量(304 mg)也可以降低血中 Lp(a) 濃度，只是效果沒高劑量好，也無法維持那麼久，接受中劑量的患者在治療 48 週後，血液中的 Lp(a) 濃度降低 75%。施打低劑量(4 mg)最高也可降低 49%，安慰劑組則只降低 5%。


Article:

World first drug to target form of previously untreatable life-threatening ‘bad cholesterol’ - Monash Victorian Heart Institute

Lilly's muvalaplin lowered lipoprotein(a) levels in adults with high risk for cardiovascular events by up to 85% at highest tested dose


References:

SJ Nicholls, SE Nissen, C Fleming et al. Muvalaplin, an oral small molecule inhibitor of lipoprotein(a) formation: A randomized clinical trial. JAMA (2023) DOI: 10.1001/jama.2023.16503
CDC | Lipoprotein (a)

Family Heart Foundation | Lipoprotein (a): Five things you should know

Omega-3 和視網膜的關係

對人體有功能的不飽和脂肪酸 omega-3 有三種，分別為植物裡的 ALA (α-linolenic acid)，以及動物裡 EPA (eicosapentaenoic acid) 和 DHA (docosahexaenoic acid)。EPA 和 DHA 通常在魚裡，大家應該都知道或是聽過，尤其之前有個廣告好像是「魚肝油加蓋，保護眼睛，鞏固牙齒」的就有出現 DHA 的樣子。（咦，是否不小心洩漏的年紀？那個童星現在都是大人了吧？XD）之前有研究顯示，如果老鼠少了運送 DHA 跨過 BBB (blood-brain barrier) 進入腦部的蛋白質 Mfsd2a，就會引起嚴重的腦部和視網膜問題。

脂肪酸有不少功能，其中一個就是建構細胞膜，細胞膜的構造就是兩層尾對尾的脂肪酸(lipid bilayers)，除此之外，它還參與了訊息傳遞(signalling)的功能。DHA 很容易被氧化，氧化後會產生調節訊息傳遞的物質 epoxide。epoxide 會被酵素 sEH (soluble expoide hydrolase) 降解變成 19,20-DHDP (19,20-dihydroxydocosapentaenoic acid)，是視網膜裡 DHA 的主要代謝物。

之前的研究顯示，視網膜病變的要角是 VEGF (vascular emdothelial growth factor)，這個蛋白質會在低氧的情況下表現，作用在血管內皮細胞(vascular endothelial cells)的接收器上(VEGF receptor)，使血管變得脆弱易出血，用抑制 VEGF 的藥物可以使視網膜病變不再惡化，但並非對每個病患都有用，這表示 VEGF 可能並非唯一的致病因子。而這篇研究顯示，sEH 也參與了糖尿病引起的視網膜病變(diabetic retinopathy) [註 1]。

註 1：糖尿病視網膜病變的特徵有周皮細胞(pericytes)減少，無細胞微血管(acellular capillary)增生等等。）

DHA --> epoxide --> 19,20-DHDP

在這個研究裡，科學家讓其中一種神經細胞 Müller glia cells 能夠大量表現 sEH，結果出現了視網膜病變開始的徵兆，包括了 pericytes 的衰變，acellular capillary 增生造成不正常血液運送，血清滲漏出血管到週邊的細網膜組織，最終造成視網膜的血液循環不正常，細網膜出血等等。但是，當用藥物抑制 sEH 的表現或功能的話，可以預防這些症狀的發生，表示 sEH 是造成視網膜病變的因子。研究作者表示，造成病症的原因可能並非是 DHA 或 epoxide 不足，而是因為其代謝物 19,20-DHDP 所造成的。他們接著發現另外有三個蛋白質和病症有關：presenilin 1 (PSEN1) [註 2], vascular endothelial-cadherin (VE-cadherin) 和 neural-cadherin (N-cadherin)。這三個蛋白質皆位於細胞膜中，PSEN1 和 cadherins 會和膽固醇(cholesterol)組合在一起成為細胞膜中的 lipid rafts，cadherins 的功用是把兩個細胞緊密結合。但是當 19,20-DHDP 增加的話，這些蛋白和膽固醇的相互結合會被影響，cadherins 會被內收進細胞中(endocytosed)，使得細胞和細胞之間不再密合，並且內皮細胞的滲透度也增加了。

註 2： PSEN1 較為人知的可能是它的突變會導致阿茲罕默症

在老鼠實驗中，他們用了會在四個禮拜後出現高血糖(hyperglycaemia)症狀的糖尿病鼠。他們發現這些老鼠在三個月大的時候，視網膜內的 sEH 量會顯著增加。在六個月大的時候，視網膜裡的 sEH 活動會增加，並且出現視網膜病變的症狀。在一歲大的時候，sEH 的活動更為增加，並且老鼠眼內的 19,20-DHDP 也增加了。如果正常老鼠被餵食高醣、高脂肪連續二十週，出現了高血糖的症狀，但還沒有視網膜病變的情況，其 sEH 的表現量也有增高的現象。不過，在給老鼠 sEH inhibitor t-AUCB 後，19,20-DHDP 的生產量顯著降低了，視網膜病變的症狀也停止了。


重點整理：

- 糖尿病鼠的視網膜裡的 sEH 和 19,20-DHDP 量增加
- sEH 的過量表現會使正常老鼠的視網膜出現糖尿病鼠有的視網膜病變症狀。
- 19,20-DHDP 會影響細胞膜中膽固醇和 PSEN1, N-cadherin 和 VE-cadherin 的結合，造成細胞之間無法密合。
- sEH 的抑制劑可以預防周細胞的衰亡和血管滲透等視網膜病變的症狀。



Article:

Nature / A dark side to omega-3 fatty acids (Dec 2017)


Paper:

Hu et al, Inhibition of soluble epoxide hydrolase prevents diabetic retinopathy. Nature (2017)


Other resources:

NIH / Omega-3 fatty acids