治療產後憂鬱症的新藥 brexanolone

目前常用的抗憂鬱藥物(antidepressants)為 SSRIs (serotonin selective reuptake inhibitors)，由於 SSRIs 作用很慢，需要幾週的時間，加上並不是對所有病患都有效，所以有些研究團隊嘗試用 CBD 和 ketamine 來治療，這兩個分別作用在血清素接受器 5-HT receptor 和神經傳導物質(neurotransmitter)接受器 NMDAR。而在出現 SSRIs 之前，主要的治療藥物為 tricyclics 和 monoamine oxidase inhibitors (MAOIs)，直到 1998 年時 Eli Lilly 研發出了第一個 SSRI 藥物 Prozac (fluoxetine)。

舊文：憂鬱症藥物 SSRIs 為什麼對有些病患有效，對部分病患卻無效？

今年十月，波士頓的生技公司 Sage Therapeutics 研發了一個新藥 SAGE-547，用來治療產後憂鬱症(postpartum depression)。別孕烯醇酮(allopregnanolone)是性賀爾蒙黃體素(progesterone)的代謝物，這兩個在孕期第三個月會達到高峰，然後在產後急遽下降，之前的臨床研究顯示產後的別孕烯醇酮下降可能會引發產後憂鬱症。臨床試驗中，第一位產後憂鬱病患在接受 48 小時的(靜脈注射)治療後，情況改善非常顯著，從產後的憂鬱、沒食慾的情況到治療後會開始聊天互動、吃東西。之後他們開始治療更多產後憂鬱患者，同樣都效果顯著。SAGE-547，即為別孕烯醇酮的 analog，在通過第二期、第三期臨床試驗後，在今年三月通過 FDA 許可，學名為 brexanolone，之後由 Sage Therapetics 以品牌名 Zulresso 上市。在通過 FDA 許可兩週之後，Janssen Pharmaceuticals 的抗憂鬱藥 Spravato 也通過 FDA 許可，Sparvato 學名藥為 esketamine，由學名可知是 ketamine。

舊文：K他命在治療憂鬱症上的突破

和血清素或 ketamine 不同的是 brexanolone 是作用在神經細胞的另一個神經傳導物質接受器 GABA type A receptors，原本是想要用來治療癲癇(epilepsy)，跟 ketamine 比起來可能相對安全。不過，兩者都不便宜，Spravato 每個療程要價 $590-$885 美元，完整九個月的療程的話就要三萬鎂以上。Zulresso 則是一次療程(60-h 靜脈注射)就要約 $34,000。除惹 Zulresso 之外，Sage 另有一個抗憂鬱藥物在研發中，是同樣作用在 GABA-A receptor 上的 SAGE-217，正進入第三期臨床治療，目標是用在治療成人的重度憂鬱症(major depressive disorder, MDD)。





Articles:

The Scientist / Antidepressant Approvals Could Herald New Era in Psychiatric Drugs (Oct 2019)

NIH News / Bench-to-bedside: NIMH research leads to brexanolone, first-ever drug specifically for postpartum depression (March 2019)

FDA News / FDA approves first treatment for post-partum depression (March 2019)


Papers:

LJ Scott, Brexanolone: First Global Approval. Drugs (2019)

SJ Kanes et al, Open‐label, proof‐of‐concept study of brexanolone in the treatment of severe postpartum depression. Human Psychopharmacol (2017)

經前症候群跟基因有關嗎？

經前症候群(PMS, premenstrual syndrome)除了跟賀爾蒙有關，也跟 gene expression 有關。之前的研究已經知道 ovarian steriods 中的 estradiol 和 progesterone (E/P) 會造成經前煩躁或憂鬱的症狀(Premenstrual Dysphoric Disorder, PMDD)，用藥物降低 E/P 可以緩解 PMDD。

註：sex hormones 有三種 -- estrogens, androgens and progestogens， esterogens 包括有 estrone (E1), estradiol (E2) 和 estriol (E3)。

Figure: Steroidogenesis (Häggström M, Richfield D. "Diagram of the pathways of human steroidogenesis". WikiJournal of Medicine. doi: 10.15347/wjm/2014.005)

這個研究收集了有 PMDD 和沒有 PMDD 的女性的白血球(lymphoblastoid cell line, LCLs)，培養了以後比較兩者的 ESC/E(Z) (Extra Sex Combs/Enhancer of Zeste) gene complex 表現量，包括 mRNA 和蛋白質量，同時也測試了兩者對 estradiol 和 progesterone 的反應，看賀爾蒙會不會影響 ESC/E(Z) 的表現。

* 此研究中 PMDD 的標準是對藥物有反應的人，就是情緒有明顯的改變。

The ESC/E(Z) complex 是多個蛋白組合成的 complex，功能是調節基因表現，這個蛋白綜合體包括了四個核心蛋白(core proteins)(EZH2, SUZ12, EED and RBBP4)和九個其他的蛋白(AEBP2, EZH1, HDAC2, JARID2, MTF2, PHF1, PHF19, RBBP7 and SIRT1)。結果顯示有 PMDD 的人，他們的 ESC/E(Z) mRNA 表現量普遍來講比沒有 PMDD 的人高，但是蛋白表現量的話，有七個表現有的比沒有 PMDD 的人高，MTF2, PHF19 和 SIRT1 的表現量則是低很多。另外就是 progesteron 增加了沒有 PMDD 的人的 ESC/E(Z) mRNA 表現量，而 estradiol 則是降低有 PMDD 的人的 ESC/E(Z) mRNA表現量。



Article:

Premenstrual mood disorder is a thing and you can blame your genes


Paper:
N Dubey & JF Hoffman et al, The ESC/E(Z) complex, an effector of response to ovarian steroids, manifests an intrinsic difference in cells from women with premenstrual dysphoric disorder. Molecular Psychiatry (2017)