幫你找回因為睡眠不足失去的記憶

睡眠不足(sleep deprivation)是當今社會中的一個普遍問題，睡眠不足會導致逆行性失憶症(retrograde amnesia)，也就是記不得之前發生過的事，你可能曾發生過，太累的時候會忘了上個禮拜做了什麼，我還滿常發生連兩天前的事情都記不得，像是有時候會連昨天晚上做了什麼都想不起來。不過，因為睡眠不足太疲倦而遺忘的記憶並沒有從大腦中消失，而是被以一個很難被存取的方式儲存。相較於逆行性失憶症，順行性失憶症(anterograde amnesia)則是無法產生新的記憶，導致難以學習新事物。

之前有研究顯示，其實逆行性失憶症中失去的記憶並沒有從大腦中消失，而是被以一個很難被存取的方式儲存。

假設你的大腦是個台電腦，當你在學習的時候可能會發生幾種情況：

1. 學到的資訊儲存失敗，完全沒學進去。
2. 學到的資訊順利存進大腦，而且要用的時候可以順利把資料打開來用。
3. 學到的資訊順利存進大腦，但是不知道存到哪了，以至於要用的時候找不到，也就是睡眠不足時的情況。

2015 年的時候，分子神經科學家 Tomás Ryan 正在 MIT 利根川進(1987 諾貝爾生醫獎得主)的實驗室當鴨，發現茴香黴素(anisomycin)，一種蛋白質合成抑制劑，可以通過干擾海馬迴(hippocampus)中新的突觸連接來阻礙記憶的形成。當你在學新東西，或當你在記憶新東西的時候，某些神經元會被啟動，這時候記憶會被記錄在這些神經元中，稱為記憶痕跡(memory engram)。當你睡眠不足、很疲倦的時候，可能會想不起這些你學過的東西，但學習的記憶並沒有消失，仍然存在這些神經元中。科學家們發現，如果刺激這些在學習時活化的神經元，就可以召回記憶。

海馬迴中齒狀迴(dentate gyrus)被認為負責空間記憶和工作記憶(working memory)等等，齒狀迴新生的神經元會逐漸融入海馬迴的神經迴路，在整合的過程中形成的新連接可能消除現有的連接，而清除原本的記憶。之前有老鼠實驗顯示，嬰兒時期齒狀迴的神經細胞大量生長會加速嬰兒記憶的遺忘，為嬰兒失憶症(infantile amnesia)，但如果活化當時形成的記憶痕跡，便可以在成年時期恢復幼時記憶。

荷蘭格羅寧根大學(University of Groningen)的神經學家 Robert Havekes 表示，每個人都知道睡眠不足會導致大腦出問題，但他想知道是否有可能幫大腦召回記憶。

Havekes 和他的同事們利用病毒把感光蛋白(channelrhodopsin-2, ChR2)送進老鼠大腦裡的齒狀迴，當神經元被活化的時候就會表現感光蛋白，活化過的神經元就會被感光蛋白標記。當這些老鼠被餵食抗生素去氧羥四環素(doxycycline)時，該藥物會結合並阻止神經元表現感光蛋白(channelrhodopsin)於細胞膜上，進而使細胞無法對藍光有所反應。因此，當研究人員想要標記參與特定學習事件的神經元時，他們只需在訓練前將去氧羥四環素從老鼠飲食中移除，這樣在訓練期間被活化的神經元就可以表現感光蛋白。藉此，研究人員可以觀察到當老鼠在學習時，哪些神經元對光有反應，表示這些神經元在學習時被活化，之後就可以用光再度活化這些神經元，使老鼠回想起該次的學習。

研究人員讓這些老鼠進行了物體位置任務：先是訓練階段，將動物放入放有不同物體的競技場中讓牠們探索環境；之後讓老鼠離開競技場，讓牠們可以進入記憶形成階段(memory consolidation)。接著，研究人員將其中一個物體移動到新位置後，再讓老鼠重新回到競技場。天性好奇的老鼠會對移動過的物體進行更長時間的探索，為記憶檢索階段(memory retrieval)，表示牠們正在檢索訓練時期的記憶，然後和當前的景觀做比較後，成功察覺到場景的變化。



在這個實驗中，有些老鼠在三個階段之間有休息，有些則讓牠們睡眠不足。他們發現，睡眠不足確實影響了老鼠的記憶力。在記憶檢索階段，睡眠不足的老鼠探索所有物體的程度相同，似乎沒發現有物體的位置變了，意味著老鼠不記得先前的位置。神奇的是如果先用光刺激這些老鼠，五分鐘後再讓他們進入競技場的話，牠們就會發現東西的位置被改變了。後續實驗顯示，正是特定的記憶痕跡被活化，才使老鼠能夠回憶起之前忘了的空間記憶。

雖然由老鼠實驗知道用光活化標有記憶痕跡的神經元可以喚回記憶，但卻無法應用在人類身上，因此 Havekes 想找其他可以活化記憶痕跡的方法，然後他想到了 roflumilast (商品名 Daxas® 迪開舒)，是一種治療哮喘的藥物，為 PDE4 inhibitor。此藥已被證明可以增強老鼠腦部突觸連接(synaptic connections)的形成，記憶的形成需要突觸連接，而睡眠不足會破壞這些連接。他們讓老鼠在物體位置訓練後歷經一天或五天的睡眠不足，然後在測試前五分鐘爲牠們注射 roflumilast，結果同樣能喚回記憶。

雖然光和藥物可以喚回記憶，但並不持久。研究人員在老鼠訓練後先讓牠們睡眠不足個三天，然後用光或藥物換回記憶，但是老鼠兩天後就忘了曾被喚起的記憶。不過，如果先用光刺激，三個小時後又給藥，雙管齊下的話，兩天後被喚起的記憶就還在，不需要再用光和藥物喚起，表示記憶被長期保留。研究團隊認為，這是因為當光重新活化記憶痕跡時，藥物的加入確保了神經元具有儲存該記憶所需的可塑性。

記憶痕跡前輩 Ryan 表示，這個研究再度證明了記憶痕跡會被保留，不過人類大腦比老鼠的複雜很多，很難區分目標痕跡與其他痕跡，藥物傳遞效果也不一定很好，因此在開發治療記憶喪失方法上，還有很長的路要走。

Ps. PDE4 inhibitor 的用處真多，可以用來治療酒精成癮，又可以用來恢復記憶。



Article:

The Scientist Magazine / Asthma Drug Helps Mice Retrieve Memories "Lost" to Sleep Deprivation


Paper:

YG Bolsius, PRA Heckman et al. Recovering object-location memories after sleep deprivation-induced amnesia. Current Biology (2022)

小心囉！研究發現美甲光療機可能會致癌

有水水們愛做凝膠美甲嗎？我看到這篇新聞的時候想說為什麼做個指甲需要用到 UV light，指甲油不就吹一吹就乾了嗎？孤狗了一下才知道原來 gel manicures 是凝膠美甲，之前也叫光療指甲，這就有好像聽過了。

加州大學聖地牙哥分校(UCSD)最近有篇研究顯示，用於照乾美甲凝膠的光療機，也就是美甲燈，可能會致癌 [2]。

美甲光療機

光療機是美甲沙龍的常見設備，目前常用的有兩種：UV 或 LED (light emitting diode)。UV 的話通常是用 300-410 nm，peak emission 為 375 nm。LED 的波長則通常是 375-425 nm，peak emission 為 385 nm。根據 Industry Statistics 的報告，2010-2011 年之間，有 87% 的美甲沙龍使用 UV 光療機。[1]


根據論文資料，他們用的光療機是 MelodySusie 54-W UV nail drying machine，產品資訊上寫該型號用的是 UVA (365 nm - 395 nm)。

該研究的主持人，也是 UCSD 的生物工程教授 Alexandrov 會想要研究美甲燈是因為某天他去看牙醫，邊等醫生叫他邊翻雜誌的時候，看到雜誌中有篇文章說有一位年輕選美小姐的手指被診斷出一種罕見的皮膚癌。他覺得很奇怪，就開始研究相關報告，然後注意到醫學報告中有很多經常接受凝膠美甲(像選美選手和美容師)的人手指出現罕見癌症的案例，表示凝膠美甲可能是引起這種類型癌症的原因。

美甲燈照射使細胞死亡

研究團隊使用三種不同的細胞株測試，包括成年人皮膚角質細胞(keratinocytes)、人類皮膚纖維母細胞(foreskin fibroblasts)和小鼠胚胎纖維母細胞(embryonic fibroblasts)[2]。他們將這三種細胞暴露於兩種不同條件下：急性暴露和慢性暴露於 UV light。急性暴露是用美甲燈照射細胞 20 分鐘，然後讓細胞休息一個小時，讓它們自我修復，恢復穩定狀態，休息完後再進行另外一次 20 分鐘的照射。

慢性暴露則是每天用美甲燈照射細胞 20 分鐘，然後照三天。結果他們在兩種情況下都觀察到細胞死亡、損傷和 DNA 突變，一次 20 分鐘的照射就會導致 20% 至 30% 的細胞死亡，而連續三次 20 分鐘的照射則會導致 65% 至 70% 的細胞死亡。紫外線照射也會導致細胞的粒線體和 DNA 損傷，使其出現與人類皮膚癌相似的突變模式。另外，細胞中的活性氧類(reactive oxygen species, ROS)也升高了，而活性氧類會導致 DNA 損傷和突變，以及粒線體功能障礙。基因分析也顯示，經照射的體細胞突變率較高，突變模式也普遍存在於黑色素瘤患者中。

本篇研究的第一作者表示，他本來很愛做凝膠美甲的，結果看到研究結果就不敢做了。😂



Article:

UCSD Today / In Cells, UV-Emitting Nail Polish Dryers Damage DNA and Cause Mutations


Paper:

1. M. Zhivagui, A. Hoda, N. Valenzuela et al. DNA damage and somatic mutations in mammalian cells after irradiation with a nail polish dryer. Nat Commun (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-35876-8

2. A Słabicka-Jakubczyk, M Lewandowski, P Pastuszak et al. Influence of UV nail lamps radiation on human keratinocytes viability. Sci Rep (2023) DOI: >10.1038/s41598-023-49814-7

迷幻藥和血清素如何影響心情

自 1960 年代以來，憂鬱症都被認為是因為神經傳導物質血清素(serotonin)的訊息傳導有問題造成的，但卻沒有直接證據可以證明這一個理論。撇除這個不談，目前治療憂鬱症的藥物都是用來增加細胞外的血清素，例如 5-hydroxytryptamine (5-HT)，但是只有約五成的憂鬱症患者對藥物有反應，少於三成的患者痊癒。

去年年底有篇研究是由影像研究機構 Invicro 和多所大學合作，利用 PET (positron emission tomography)和放射性配位物(radioligand) [11C]Cimbi-36 去觀察藥物對神經元釋放出血清素多寡的影響，並比較了十七位憂鬱症患者和二十位健康個體，這十七位憂鬱症患者皆沒使用抗憂鬱藥物，其中十一位從沒接受過憂鬱症治療。血清素的受體是 5-HT2A (serotonin 2A receptor)，而 [11C]Cimbi-36 是 5-HT2A 的活化劑(agonist)。他們用 PET 去測量參與者額葉皮層(frontal cortex)裡 5-HT2A 受體的可用性，在未用藥的情況下，兩組並沒有差別。之後兩組皆先接受了一劑的安非他命(d-amphetamine)來增加神經元外的 5-HT 濃度，並且和 5-HT2A 受體相互作用，減少和 [11C]Cimbi-36 的結合。施藥三個小時後，再腦部掃描一次，結果發現健康個體的 5-HT2A 受體可用性顯著減少，表示血清素增加了，並且和 5-HT2A 受體結合。而憂鬱症患者則沒有顯著下降，表示神經元釋出的血清素很少。他們發現憂鬱症的嚴重程度和釋放血清素的缺失程度沒有關係，由於患者皆沒使用抗憂鬱症藥物，低血清素的釋放是憂鬱症的一個徵狀。

這個研究證明了血清素和心情，以及憂鬱症的關聯。但是，作用在 5HT2A 受體的並不只有血清素，還有迷幻藥。近來也有越來越多研究想用迷幻藥，例如迷幻蘑菇之類的來治療憂鬱症，但是為什麼同樣作用在 5HT2A 受體上，迷幻藥可以讓人迷幻，但腦內天然的血清素卻不能？

相關文章：用迷幻蘑菇的 psilocybin 治療的安全性

最近美國加州大學 UC Davis 的研究團隊找到了原因。

雖說大腦的神經元(neuron)表面散佈著 5-HT2ARs，但神經細胞內也有 5-HT2ARs，而作用在這些細胞內的 5-HT2ARs 的並不是血清素，而是另一個分子 N,N-dimethyltryptamine (DMT)。之前有些研究顯示，在動物實驗中，這些迷幻藥作用在 5-HT2ARs 後有促進神經生長、神經可塑性的作用。

研究團隊做了一連串的實驗，確認了迷幻藥是作用在細胞內的 5-HT2ARs：

1. 迷幻藥和細胞外 5HT2ARs 結合(binding)的強度和 neuroplasticity (神經可塑性) 沒有正相關，也就是結合越強並沒有讓神經可塑性更強。

2. 改變了 DMT 和 psilocin 的結構(變成 TMT, psilocybin)使它們無法通過細胞膜而進入細胞後，促進神經生長的效用就消失了。但是當他們用 electroporation 在細胞膜上穿孔，使改變結構後的迷幻藥可以進入細胞後，TMT 和 psilocybin 就跟原本的 DMT 和 psilocin 有相同的神經可塑性效用了。

3. Ketanserin 會和 5-HT2ARs 結合使迷幻藥無法作用在 5-HT2ARs 上面，進而抑制其效用。Methylated ketanserin 因無法穿過細胞膜而無法抑制迷幻藥的作用，雖然它仍然可以和細胞外的 5-HT2ARs 結合，但在細胞被穿孔後，它又可以抑制迷幻藥的效用了。

4. 當他們基改腎細胞使其大量表達 5HT2ARs 後，methylated ketanserin 可以使血清素無法活化 5HT2ARs，但卻無法抑制 DMT 的效用，細胞內的 5HT2ARs 仍可以被活化，顯示受體的主要活化物並非血清素。

5. 老鼠大腦內的神經元通常沒有可以運送血清素通過細胞膜的血清素轉運蛋白 serotonin transporter (SERT)， 但老鼠經過基改，其神經元表現 SERT 後使血清素的已進入後，血清素也可以使神經有可塑性。如果給這些老鼠 PCA，一種可以使細胞大量釋放血清素的物質後，老鼠的憂鬱症行為就改善了。


Figure / Functional selectivity in the 5-HT2A receptor trafficking. Serotonin Receptors in Neurobiology, Chapter 6.

他們這一連串的實驗顯示了細胞內的血清素受體才是治療憂鬱症的關鍵。



Article:

Elsevier / New support for a serotonin deficit in depression

Technology Networks / A New Mechanism of Psychedelic Action in the Brain Has Been Discovered


Publications:

D Erritzoe et al, Brain Serotonin Release Is Reduced in Patients With Depression: A [11C]Cimbi-36 Positron Emission Tomography Study With a d-Amphetamine Challenge. Biol Psychiatry (2022)

M Vargas, L Dunlap et al, Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors. Science (2023)