Eli Lilly 前兩天公佈了他的減重新藥 Tirzepatide 的第三期臨床試驗結果，在它的 SURMOUNT-1 臨床試驗裡，試驗者在服用了 72 週的 Tirzepatide 後減了 24 公斤 [1]。
有兩種第二型糖尿病藥物也可以用來減重，一種是 SGLT-2 (sodium glucose cotransporter 2) inhibitors，另一種是 GLP-1R (glucagon-like peptide-1 receptor) agonist。GLP-1R agonist 會在血糖升高的時候刺激體內胰島素的分泌，目前市面上的藥物有 Novo Nordisk 的注射型藥物 Ozempic 和口服藥 Rybelsus，減重方面則以產品名 Wegovy 販售，有效成分皆為 semaglutide，常見副作用為噁心(44%)、反胃、嘔吐(24%)和腹瀉(30%)，有些人會因為腸胃道的副作用而停用，而 Tirzepatide 此類的副作用則少於 7% [1]。
Tirzepatide 是個 39 個氨基酸長的 peptide，和 Semaglutide 不同的地方在於它不只是 GLP-1R agonist，也是 GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide)， 因此在 pre-clinical 和 clinical trials 裡控制血糖和體重的表現都比 GLP-1R agonist 要好 [3]。SURMOUNT-1 臨床試驗共有兩千五百多人，劑量為 10 mg 和 15 mg 的人，體重減了 22 - 24 公斤左右，有 96% 的人平均體重至少減了 5%。劑量為 5 mg 的人，平均減了 16 公斤，89% 的人平均體重減了至少 5% [1]。Tirzepatide 不只可以用來減重，也可用來控制糖尿病，在之前的 SURPASS-2 臨床試驗中，Tirzepatide 的表現不管在控制血糖還是在減重上，都比 semaglutide 還要好 [4, 5]，因此 Lilly 這隻藥未來很有可能打敗 Novo Nordisk 現有的市場 [6]。
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>Tirzepatide protein sequence
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Lilly 已於去年年底送 FDA 審核，預計今年年中會有結果。Ozempic 是 Novo Nordisk 在 2021 年最賺錢的產品，一年的銷售額就有 $3.4B [7]，而它的 Wegovy 在去年六月得到 FDA 許可用於減重後，幫 Novo Nordisk 在 2021 年賺了 $1.2B [8]，由於歐美減重的需求很大，Novo Nordisk 很看好 Wegovy，預估在 2025 年銷售額會超過 $3.72B [9]。如果 Lilly 的 Tirzepatide 通過 FDA 核准，不管在糖尿病用藥上，或是在減重上，很有可能會瓜分掉很大的市場。
Eli Lilly 最近表現不錯，它的 OLUMIANT® (baricitinib) 在去年得到 FDA EUA 可用來治療新冠患者，而用來治療鬼剃頭的第三期臨床試驗結果也不錯，很有可能今年也拿到 FDA，和 Pfizer 的 ritlecitinib 搶市場。
相關文章：究竟誰會拿下鬼剃頭治療藥物的市場？
Articles:
1. Eli Lilly / Lilly's tirzepatide delivered up to 22.5% weight loss in adults with obesity or overweight in SURMOUNT-1
2. Mayo Clinic / GLP-1 agonists: Diabetes drugs and weight loss
3. Drug Bank - Tirzepatide
4. Lilly's SURPASS-2 results published in The New England Journal of Medicine show tirzepatide achieved superior A1C and body weight reductions compared to injectable semaglutide in adults with type 2 diabetes
5. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. NEJM (2022)
6. SURMOUNT-able: Lilly's tirzepatide clears high bar set by Novo's Wegovy in obesity
7. FIERCE Pharma / Eli Lilly talks up 'long-term' game plan for tirzepatide launch, but don't expect major sales early on
8. Biopharma Dive / Novo sees fast growth ahead of obesity drugs despite production hurdles
9. FIERCE Pharma / Novo Nordisk, citing strong Wegovy demand, doubles 2025 sales target for obesity franchise
2022-08-10 update:
FDA Approves New Drug Treatment for Chronic Weight Management, First Since 2014
FIERCE Pharma / Novo Nordisk, Eli Lilly poised to divvy up obesity market that could be worth $50B in 2030: analysts
2022年4月30日 星期六
2022年4月16日 星期六
究竟誰會拿下鬼剃頭治療藥物的市場？
這兩天查資料的時候才發現，原來圓形禿(alopecia areata, AA)，又稱鬼剃頭，是一種自體免疫疾病(autoimmune disease)，是因為免疫 T 細胞攻擊毛囊所造成的落髮，目前並沒有 FDA 核准，專門針對圓形禿的藥物，現在的治療方法主要是每四到六週於患部施打皮質類固醇(corticosteroids)，雖然沒什麼副作用，但無法阻止新長的頭髮掉落。另一種治療方法則是使用 Minoxidil，於 1970 年被研發出來，至一種血管擴張劑(peripheral vasodilator agent)，主要是用來治療高血壓，由於其口服要有嚴重副作用，後來被限制只能用於治療嚴重的高血壓。1987 年的時候研發出其外用藥，因為可以促進毛髮生長，主要被用來治療雄性禿(androgenic alopecia)，在美國屬於 OTC (over-the-counter)，後來用拿來治療圓形禿，作用機制至今不明 [1]。
鬼剃頭(AA)，就是如大家所知，頭上有一小塊部位禿掉，雖然大部分發生在頭部，但偶爾也會出現在臉上（例如眉毛、睫毛或鬍子），或是身體其他部位。全球大約有 147 百萬人受此病困擾，它的平均發病年齡為 25 到 35 歲，但其他年齡層也會發生，有其他自體免疫疾病的人得到的機會比較高，例如乾癬(psoriasis)、甲狀腺疾病(thyroid disease)，或是白斑病(vitiligo)[2]。大概五成的人會出現一個或多個部位禿掉，而且會在一年內自己好，但是約有一半的人會反覆發作，好了又禿，禿了又好。其中 10-35% 嚴重一點的最後會全禿，甚至是全身毛髮都掉光(alopecia totalis)，目前還沒有美國 FDA 和歐盟 EMA 核准的治療藥物，因此針對此病的藥物需求還滿大的 [3]。
常見的自體免疫疾病有紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)、多發性硬化症(multiple sclerosis, MS)，和乾癬／牛皮癬等等，大部分都和 JAK/STAT 訊息傳導有關，JAK 有四種：JAK1, JAK2, JAK3 和 TYK2。目前市面上和研發中、用來治療這些疾病的 JAK inhibitors 大多針對多個 JAKs。Incyte 的 ruxolitinib 針對的是 JAK1/JAK2，為第一個通過 FDA 的 JAK 抑制劑 [4]，2011 年以產品名 Jakafi 用於治療骨髓纖維化(myelofibrosis)，後於 2021 年時成為第一個得到 FDA 核准的外用 JAK 抑制劑(topical JAK inhibitor)，以產品名 Opzelura 用於治療異位性皮膚炎 [5]，之後申請用來治療白斑病(vitiligo)，但目前尚未核准 [6]。Pfizer 的 tofacitinib 是第一代的 JAK inhibitor，可以抑制 JAK1/JAK2/JAK3 (JAK3 >> JAK2 > JAK1)，2012 年時得到 FDA 許可，以產品名 Xeljanz 用來治療類風濕性關節炎，之後用陸續通過核准用於治療乾癬、潰瘍性結腸炎(Ulcerative Colitis)、僵直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)和其他種類的關節炎[7]。
目前所知只針對 JAK3 的抑制劑只有 Vertex 的 decernotinib (VX509) 和 Pfizer 的 ritlecitinib，目的是想避免跟免疫無關的不良反應。Vertex 主要是是針對類風濕性關節炎，不過後來體外實驗發現 decernotinib 似乎也會抑制 JAK1 [8]。前面說過，AA 是因為免疫 T 免疫細胞攻擊毛囊所造成的，2015 年的一篇研究顯示，單單殺手 T 細胞(cytotoxic CD8+ T cells)就足以已讓老鼠出現鬼剃頭的症狀，但當他們把 ruxolitinib 或 tofacitinib 塗在掉毛的部位七週後，毛又開始長出來了呢！然後在十二週內，毛就完全長好長滿了 [9]。之後同一組研究團隊又發現，JAK1 和 JAK3 抑制劑都可以有效地讓毛髮重新長出來，但是 JAK2 不行。而 JAK1 和 JAK3 的不同在於很多細胞組織都有表現 JAK1，但是只有造血細胞(hematopoietic cells)表現 JAK3，而且只要抑制 JAK3 就足以讓毛髮恢復生長，可以免去抑制 JAK1 帶來的副作用，例如貧血、膽固醇和三酸甘油酯升高等等 [3, 10]。
目前看來，只有 Pfizer 的 ritlecitinib 是只針對 JAK3 的抑制劑，他們也在去年年底發出第二三期臨床試驗的好消息，不過在治療禿頭的戰局中，還有個強勁的對手 -- Eli Lilly 和 Incyte 合作的 OLUMIANT® (baricitinib) 今年年初才公佈他們第三期床試驗的結果，至少有 80% 的症狀嚴重患者在使用 52 週後，90% 的毛髮都長回來了 [11]。這邊要提一下，OLUMIANT 是 FDA 核准用來治療類風濕性關節炎的藥，在疫情期間得到 FDA 的 EUA [12]，可用於治療住院的新冠患者。不過，OLUMIANT 是 JAK1/JAK2 抑制劑，FDA 在去年年底發出聲明，在去年年底發出聲明，Xeljanz 和 Olumiant 有引發嚴重心臟相關疾病、癌症、血栓和死亡的風險 [13]，所以最後誰會拿到 AA 的市場呢？讓我們繼續看下去！
Articles:
1. Minoxidil. T Badri et al, StatPerls (2021)
2. Alopecia Areata. NIH
3. Evaluating the Therapeutic Potential of Ritlecitinib for the Treatment of Alopecia Areata. Ramírez-Marín et al, Drug Des Devel Therapy (2022)
4. The arrival of JAK inhibitors: advancing the treatment of immune and hematologic disorders. Y Furumoto et al, BioDrugs (2013)
5. Incyte Announces U.S. FDA Approval of Opzelura™ (ruxolitinib) Cream, a Topical JAK Inhibitor, for the Treatment of Atopic Dermatitis (2021)
6. FDA Orders Incyte to Wait for Review of Vitiligo Treatment (March 2022)
7. Xeljanz FDA Approval History
8. DM Schwartz et al, JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery (2017)
9. L Xing et al, Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition. Nature Medicine (2014)
10. Z Dai et al, Selective inhibition of JAK3 signaling is sufficient to reverse alopecia areata. JCI Insight (2021)
11. Nearly 40% of Adults with Alopecia Areata Taking OLUMIANT® 4-mg Saw at Least 80% Scalp Hair Coverage at 52 Weeks in Lilly's Pivotal Phase 3 Studies (March 2022)
12. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Drug Combination for Treatment of COVID-19 (Nov 2020)
13. FDA requires warnings about increased risk of serious heart-related events, cancer, blood clots, and death for JAK inhibitors that treat certain chronic inflammatory conditions (Dec 2021)
鬼剃頭(AA)，就是如大家所知，頭上有一小塊部位禿掉，雖然大部分發生在頭部，但偶爾也會出現在臉上（例如眉毛、睫毛或鬍子），或是身體其他部位。全球大約有 147 百萬人受此病困擾，它的平均發病年齡為 25 到 35 歲，但其他年齡層也會發生，有其他自體免疫疾病的人得到的機會比較高，例如乾癬(psoriasis)、甲狀腺疾病(thyroid disease)，或是白斑病(vitiligo)[2]。大概五成的人會出現一個或多個部位禿掉，而且會在一年內自己好，但是約有一半的人會反覆發作，好了又禿，禿了又好。其中 10-35% 嚴重一點的最後會全禿，甚至是全身毛髮都掉光(alopecia totalis)，目前還沒有美國 FDA 和歐盟 EMA 核准的治療藥物，因此針對此病的藥物需求還滿大的 [3]。
常見的自體免疫疾病有紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)、多發性硬化症(multiple sclerosis, MS)，和乾癬／牛皮癬等等，大部分都和 JAK/STAT 訊息傳導有關，JAK 有四種：JAK1, JAK2, JAK3 和 TYK2。目前市面上和研發中、用來治療這些疾病的 JAK inhibitors 大多針對多個 JAKs。Incyte 的 ruxolitinib 針對的是 JAK1/JAK2，為第一個通過 FDA 的 JAK 抑制劑 [4]，2011 年以產品名 Jakafi 用於治療骨髓纖維化(myelofibrosis)，後於 2021 年時成為第一個得到 FDA 核准的外用 JAK 抑制劑(topical JAK inhibitor)，以產品名 Opzelura 用於治療異位性皮膚炎 [5]，之後申請用來治療白斑病(vitiligo)，但目前尚未核准 [6]。Pfizer 的 tofacitinib 是第一代的 JAK inhibitor，可以抑制 JAK1/JAK2/JAK3 (JAK3 >> JAK2 > JAK1)，2012 年時得到 FDA 許可，以產品名 Xeljanz 用來治療類風濕性關節炎，之後用陸續通過核准用於治療乾癬、潰瘍性結腸炎(Ulcerative Colitis)、僵直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)和其他種類的關節炎[7]。
目前所知只針對 JAK3 的抑制劑只有 Vertex 的 decernotinib (VX509) 和 Pfizer 的 ritlecitinib，目的是想避免跟免疫無關的不良反應。Vertex 主要是是針對類風濕性關節炎，不過後來體外實驗發現 decernotinib 似乎也會抑制 JAK1 [8]。前面說過，AA 是因為免疫 T 免疫細胞攻擊毛囊所造成的，2015 年的一篇研究顯示，單單殺手 T 細胞(cytotoxic CD8+ T cells)就足以已讓老鼠出現鬼剃頭的症狀，但當他們把 ruxolitinib 或 tofacitinib 塗在掉毛的部位七週後，毛又開始長出來了呢！然後在十二週內，毛就完全長好長滿了 [9]。之後同一組研究團隊又發現，JAK1 和 JAK3 抑制劑都可以有效地讓毛髮重新長出來，但是 JAK2 不行。而 JAK1 和 JAK3 的不同在於很多細胞組織都有表現 JAK1，但是只有造血細胞(hematopoietic cells)表現 JAK3，而且只要抑制 JAK3 就足以讓毛髮恢復生長，可以免去抑制 JAK1 帶來的副作用，例如貧血、膽固醇和三酸甘油酯升高等等 [3, 10]。
目前看來，只有 Pfizer 的 ritlecitinib 是只針對 JAK3 的抑制劑，他們也在去年年底發出第二三期臨床試驗的好消息，不過在治療禿頭的戰局中，還有個強勁的對手 -- Eli Lilly 和 Incyte 合作的 OLUMIANT® (baricitinib) 今年年初才公佈他們第三期床試驗的結果，至少有 80% 的症狀嚴重患者在使用 52 週後，90% 的毛髮都長回來了 [11]。這邊要提一下，OLUMIANT 是 FDA 核准用來治療類風濕性關節炎的藥，在疫情期間得到 FDA 的 EUA [12]，可用於治療住院的新冠患者。不過，OLUMIANT 是 JAK1/JAK2 抑制劑，FDA 在去年年底發出聲明，在去年年底發出聲明，Xeljanz 和 Olumiant 有引發嚴重心臟相關疾病、癌症、血栓和死亡的風險 [13]，所以最後誰會拿到 AA 的市場呢？讓我們繼續看下去！
Articles:
1. Minoxidil. T Badri et al, StatPerls (2021)
2. Alopecia Areata. NIH
3. Evaluating the Therapeutic Potential of Ritlecitinib for the Treatment of Alopecia Areata. Ramírez-Marín et al, Drug Des Devel Therapy (2022)
4. The arrival of JAK inhibitors: advancing the treatment of immune and hematologic disorders. Y Furumoto et al, BioDrugs (2013)
5. Incyte Announces U.S. FDA Approval of Opzelura™ (ruxolitinib) Cream, a Topical JAK Inhibitor, for the Treatment of Atopic Dermatitis (2021)
6. FDA Orders Incyte to Wait for Review of Vitiligo Treatment (March 2022)
7. Xeljanz FDA Approval History
8. DM Schwartz et al, JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nature Reviews Drug Discovery (2017)
9. L Xing et al, Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition. Nature Medicine (2014)
10. Z Dai et al, Selective inhibition of JAK3 signaling is sufficient to reverse alopecia areata. JCI Insight (2021)
11. Nearly 40% of Adults with Alopecia Areata Taking OLUMIANT® 4-mg Saw at Least 80% Scalp Hair Coverage at 52 Weeks in Lilly's Pivotal Phase 3 Studies (March 2022)
12. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Drug Combination for Treatment of COVID-19 (Nov 2020)
13. FDA requires warnings about increased risk of serious heart-related events, cancer, blood clots, and death for JAK inhibitors that treat certain chronic inflammatory conditions (Dec 2021)