目前知道造成阿茲海默症的可能基因有 APP (Amyloid precursor protein), PS-1 (Presenilin-1), PS-2 和 APOE4，APP 被 γ-secretase 剪後會變成 β-amyloid (Aβ)，而 PS1 或 PS2 則是 γ-secretase 的其中一個 subunit，這幾個基因的突變會造成 Aβ 在腦部堆積。除了這些已知的基因突變造成的病症，有的基因是在沒有突變的情形下，它的表現因為一些(外在)因素改變了，例如 methylation (甲基化)，這類相關研究也就是近幾年常聽到的 epigenetics (表觀遺傳學)。
這篇研究用 EWAS (epigenome-wide association studies) 比較了健康者和 AD 患者的的檢體資料，發現了有個基因的 promoter 在 AD 患者中是處於 hypermethylation 的狀態，也就是他的表現是被抑制住的，這個基因是 N-fatty-acyl-amino acid synthase/hydrolase PM20D1 (aka Peptidase M20 Domain Containing 1)。在細胞實驗中，當細胞受到 ROS (reactive oxygen species) 或是 Aβ 破壞後，PM20D1 的表現量顯著增加。另外，PM20D1 的表現量在 AD (已出現症狀)基轉老鼠大腦額葉皮質(frontal cortex)裡的也比在 AD 症狀出現前或是比同年齡控制組的老鼠來得高。
另外，當他們增加細胞裡 PM20D1 的的表現量時，ROS 引起的細胞死亡減少了，而在 AD 基轉老鼠的海馬迴培養細胞裡，靠病毒轉進而大量表現的 PM20D1 則減少了細胞裡的 Aβ 堆積。在老鼠實驗中，他們用病毒轉進 PM20D1 到 AD 基轉老鼠的海馬迴裡使其大量表現，發現三個月後老鼠腦部的 Aβ 變少了，並且牠們認知也改善了。相反的，當他們用 ASO (antisense oligonucleotides) 使老鼠腦中的 PM20D1 表現量降低時，牠們的 Aβ 的量則增加，認知功能下降。
大概是因為 PM20D1 的表現量在阿茲海默症裡不是受突變的影響，而是在 epigenetics 上的，所以作者們認為可以靠飲食改變 PM20D1 的表現而減少得到阿茲海默症的機率，只是吃什麼可以增加 PM20D1 的表現還未可知。XD
Articles:
NNR / Brain Food: Changing our diet could prevent Alzheimer's
Papers:
JV Sanchez-Mut et al, PM20D1 is a quantitative trait locus associated with Alzheimer’s disease. Nature Medicine (2018)
2018年8月26日 星期日
2018年8月11日 星期六
細菌在大城市裡的流動
大眾交通工具裡的把手每天被數不清的人握過，可以從上面的微生物觀察到什麼？
人類手上的菌落叢樣貌會受到生活習慣的影響而改變，例如自己住或和其他人住、住哪裡或是有無寵物，還有搭乘的交通工具，都會影響身上帶有菌落生態。大眾交通系統因為搭乘的人多，又來自不同的區域，可以說是不同微生物種類的交會和交換場所。香港鐵路系統(Mass Transit Railway, MTR)每天的載客量約四百七十萬人，可以想見能在上面收集到各式各樣來自不同地方的細菌，我們可以從這些不同的微生物上觀察到它們的往來流動嗎？
香港大學由 Gianni Panagiotou 帶領的研究團隊在香港的八個捷運線上各採集了六個把手上的細菌，採集時間包括早上和傍晚的尖峰時段，採集者會握著把手或接觸其表面三十分鐘。這八條路線走的區不一樣，其中一條是連接到中國深圳的。
分析了不同時段和不同路線的細菌後，發現主要的細菌為這四種：Actinobacteria (51.3%), Proteobacteria (26.6%), Firmicutes (11.4%) 和 Bacteroidetes (2.3%)，其餘的 8.4% 為少數其他種類。這些採集到的細菌種類中，最主要的菌種為 P. acnes (29.1%)。另外，有趣的發現是 -- 早上的細菌最為多樣化，和那個路線走的區域有關聯性，可以從細菌看出那區的特徵，例如某個路線會出現比較多的土壤類或海洋累細菌。越孤立的鐵路線，其細菌的區域性越明顯。不過到了傍晚的時候，當人口在城市間大量流動之後，手把上的細菌會變成以人類相關的細菌為主，每條路線上的帶有區域性特徵的細菌減少了，而帶有抗藥性(antibiotic resistance genes, ARGs)、臨床上最為廣見的細菌增加了， 其中以往來深圳的那條線為最。來往深圳的那條線帶來大量具有抗藥性的細菌，並且越靠近深圳的路線，其抗藥性細菌的量也越多。另外，抗藥性細菌的多寡和搭乘人口的多寡沒帶太大相關性，而是和其路線來往的地區有關。
(ps. 他們測試的抗生素為 tetracycline 和 vancomycin。)
Article:
Nature Highlights / Transport network’s handrails teem with a mix of microbes during evening rush hour
Paper:
Kang et al, The Environmental Exposures and Inner- and Intercity Traffic Flows of the Metro System May Contribute to the Skin Microbiome and Resistome. Cell Reports (2018)
人類手上的菌落叢樣貌會受到生活習慣的影響而改變，例如自己住或和其他人住、住哪裡或是有無寵物，還有搭乘的交通工具，都會影響身上帶有菌落生態。大眾交通系統因為搭乘的人多，又來自不同的區域，可以說是不同微生物種類的交會和交換場所。香港鐵路系統(Mass Transit Railway, MTR)每天的載客量約四百七十萬人，可以想見能在上面收集到各式各樣來自不同地方的細菌，我們可以從這些不同的微生物上觀察到它們的往來流動嗎？
香港大學由 Gianni Panagiotou 帶領的研究團隊在香港的八個捷運線上各採集了六個把手上的細菌，採集時間包括早上和傍晚的尖峰時段，採集者會握著把手或接觸其表面三十分鐘。這八條路線走的區不一樣，其中一條是連接到中國深圳的。
分析了不同時段和不同路線的細菌後，發現主要的細菌為這四種：Actinobacteria (51.3%), Proteobacteria (26.6%), Firmicutes (11.4%) 和 Bacteroidetes (2.3%)，其餘的 8.4% 為少數其他種類。這些採集到的細菌種類中，最主要的菌種為 P. acnes (29.1%)。另外，有趣的發現是 -- 早上的細菌最為多樣化，和那個路線走的區域有關聯性，可以從細菌看出那區的特徵，例如某個路線會出現比較多的土壤類或海洋累細菌。越孤立的鐵路線，其細菌的區域性越明顯。不過到了傍晚的時候，當人口在城市間大量流動之後，手把上的細菌會變成以人類相關的細菌為主，每條路線上的帶有區域性特徵的細菌減少了，而帶有抗藥性(antibiotic resistance genes, ARGs)、臨床上最為廣見的細菌增加了， 其中以往來深圳的那條線為最。來往深圳的那條線帶來大量具有抗藥性的細菌，並且越靠近深圳的路線，其抗藥性細菌的量也越多。另外，抗藥性細菌的多寡和搭乘人口的多寡沒帶太大相關性，而是和其路線來往的地區有關。
(ps. 他們測試的抗生素為 tetracycline 和 vancomycin。)
Article:
Nature Highlights / Transport network’s handrails teem with a mix of microbes during evening rush hour
Paper:
Kang et al, The Environmental Exposures and Inner- and Intercity Traffic Flows of the Metro System May Contribute to the Skin Microbiome and Resistome. Cell Reports (2018)
2018年8月5日 星期日
皰疹病毒和阿茲海默症的關係
之前有提過，關於阿茲海默症，有一派的學說認為腦中的 Aβ (amyloid-β) 和 tau 堆積可能是因為病毒或細菌感染所引起的，而最近有兩個發表在 Neuron 的研究顯示了皰疹病毒(herpesviruses)和阿茲海默症的關聯。其中一個研究分析了過世的病患的大腦後，發現患者的腦裡有兩種皰疹病毒的蹤跡，分別為 HHV-6A 和 HHV-7。Mount Sinai 的研究團隊定序了病患腦部的 DNA 和 RNA 想找到可以作為藥物標靶的東西，在分析了超過一千四百位過世病患腦部不同部位 -- 包括有 superior temporal gyrus (STG), anterior prefrontal cortex (APFC) 和 dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) -- 的檢體後，在腦部的 AFPC 和 STC 發現了皰疹病毒 HHV-6A 的基因 U3/U4 (相似於 HHV-5 的 US22) 和 HHV-7 的 DR1，而且這些病毒似乎會影響人類的基因表現。他們發現 HHV-6A 會抑制 microRNA miR-155 的表現，當他們把老鼠 表現 miR-155 的基因拿掉後，其腦中的 Aβ 堆積會比正常老鼠的多。
他們也比較了阿茲海默症病患和其他患有神經性疾病的病患做比較，發現只有 AD 病患腦中的 HHV-6A 和 HHV-6 比較高。
HCMV: human cytomegalovirus, aka HHV-5
HHV-6 和 HHV-7 皆屬於皰疹病毒下的 roseoloviruses。HHV-6 有兩種：HHV-6A 和 HHV-6B。HHV-6A 會引發玫瑰疹 (roseola, aka exanthem subitum)，通常發生在幼兒身上，症狀是連續幾日的高燒，身上出現大塊紅疹。HHV-7 也會引發玫瑰疹，這兩種病毒很常見，大概有 90% 的成人都有。感染後病毒會潛伏在體內，HHV-6 會潛伏在免疫細胞 monocytes 和骨髓細胞(bone marrow progenitor cells)，HHV-7 會潛伏在 T cells。
另一個由哈佛醫學院和 MGH 合作的研究則是測試 Aβ 對皰疹病毒 HSV-1, HHV-6A 和 HHV-6B 的反應，他們認為 Aβ 是免疫系統的一環。在這篇研究中 Aβ oligomers 會結合皰疹病毒的表層膜中的醣蛋白(glycoprotein)，使病毒無法繼續活動或感染其他細胞。在神經細胞的實驗中，HHV-1, HHV-6A 和 HHV-6B 會加速 Aβ 的堆積，在感染後的 24 小時內便可觀察到 Aβ 堆積和纖維化(fibrilization)，而且 Aβ 可以抵抗 HSV-1 的感染。在老鼠實驗中也出現類似的結果，阿茲海默的基轉鼠 5XFAD 會在十到十二週大的時候腦中才出現 Aβ 堆積，但是卻在感染 HSV-1 的二十四小時後出現堆積。另外，HSV-1 會使老鼠出現腦炎(encephalitis)的病症，但是感染了 HSV-1 的 5XFAD 老鼠的存活率比感染後的野生鼠高，Aβ 會和 HSV-1 結合避免腦炎發生。HSV-1 的醣蛋白 glycoprotein B (gB) 會和 Aβ 結合，引起 Aβ 的纖維化，使病毒無法進入細胞，不過同時也會增加 Aβ 的堆積。
台灣的一個研究分析健保資料庫裡 2001 年間超過 33000 的病例，比較有無感染到 HSV-1 和得到失智症的比例，和得到 HSV-1 後有無用藥和得到失智症的比例後，發現 HSV-1 的感染使失智的機率增高 2.5 倍。（沒想到這篇文章會找到台灣的研究阿，但我覺得這只是表示兩者間有某種程度上的關聯，並不足以證明 HSV-1 感染會增加失智症的風險。）
Articles:
The Scientist / Herpes Viruses Implicated in Alzheimer’s Disease (June 2018)
NNR / How Herpes and Alzheimer's Disease are Linked (June 2018)
MGH / Amyloid beta protein protects brain from herpes infection by binding to, entrapping viral particles (July 2018)
Papers:
B. Readhead et al., Multi-scale analysis of independent Alzheimer’s cohorts finds disruption of molecular, genetic, and clinical networks by human herpesvirus. Neuron (2018)
W.A. Eimer et al, Alzheimer’s disease-associated β-amyloid is rapidly seeded by herpesviridae to protect against brain infection. Neuron (2018); Corrections: 10.1016/j.neuron.2018.11.043
NS Tzeng et al, Anti-herpetic Medications and Reduced Risk of Dementia in Patients with Herpes Simplex Virus Infections-a Nationwide, Population-Based Cohort Study in Taiwan. Neurotherapeutics (2018)
他們也比較了阿茲海默症病患和其他患有神經性疾病的病患做比較，發現只有 AD 病患腦中的 HHV-6A 和 HHV-6 比較高。
HCMV: human cytomegalovirus, aka HHV-5
HHV-6 和 HHV-7 皆屬於皰疹病毒下的 roseoloviruses。HHV-6 有兩種：HHV-6A 和 HHV-6B。HHV-6A 會引發玫瑰疹 (roseola, aka exanthem subitum)，通常發生在幼兒身上，症狀是連續幾日的高燒，身上出現大塊紅疹。HHV-7 也會引發玫瑰疹，這兩種病毒很常見，大概有 90% 的成人都有。感染後病毒會潛伏在體內，HHV-6 會潛伏在免疫細胞 monocytes 和骨髓細胞(bone marrow progenitor cells)，HHV-7 會潛伏在 T cells。
另一個由哈佛醫學院和 MGH 合作的研究則是測試 Aβ 對皰疹病毒 HSV-1, HHV-6A 和 HHV-6B 的反應，他們認為 Aβ 是免疫系統的一環。在這篇研究中 Aβ oligomers 會結合皰疹病毒的表層膜中的醣蛋白(glycoprotein)，使病毒無法繼續活動或感染其他細胞。在神經細胞的實驗中，HHV-1, HHV-6A 和 HHV-6B 會加速 Aβ 的堆積，在感染後的 24 小時內便可觀察到 Aβ 堆積和纖維化(fibrilization)，而且 Aβ 可以抵抗 HSV-1 的感染。在老鼠實驗中也出現類似的結果，阿茲海默的基轉鼠 5XFAD 會在十到十二週大的時候腦中才出現 Aβ 堆積，但是卻在感染 HSV-1 的二十四小時後出現堆積。另外，HSV-1 會使老鼠出現腦炎(encephalitis)的病症，但是感染了 HSV-1 的 5XFAD 老鼠的存活率比感染後的野生鼠高，Aβ 會和 HSV-1 結合避免腦炎發生。HSV-1 的醣蛋白 glycoprotein B (gB) 會和 Aβ 結合，引起 Aβ 的纖維化，使病毒無法進入細胞，不過同時也會增加 Aβ 的堆積。
台灣的一個研究分析健保資料庫裡 2001 年間超過 33000 的病例，比較有無感染到 HSV-1 和得到失智症的比例，和得到 HSV-1 後有無用藥和得到失智症的比例後，發現 HSV-1 的感染使失智的機率增高 2.5 倍。（沒想到這篇文章會找到台灣的研究阿，但我覺得這只是表示兩者間有某種程度上的關聯，並不足以證明 HSV-1 感染會增加失智症的風險。）
Articles:
The Scientist / Herpes Viruses Implicated in Alzheimer’s Disease (June 2018)
NNR / How Herpes and Alzheimer's Disease are Linked (June 2018)
MGH / Amyloid beta protein protects brain from herpes infection by binding to, entrapping viral particles (July 2018)
Papers:
B. Readhead et al., Multi-scale analysis of independent Alzheimer’s cohorts finds disruption of molecular, genetic, and clinical networks by human herpesvirus. Neuron (2018)
W.A. Eimer et al, Alzheimer’s disease-associated β-amyloid is rapidly seeded by herpesviridae to protect against brain infection. Neuron (2018); Corrections: 10.1016/j.neuron.2018.11.043
NS Tzeng et al, Anti-herpetic Medications and Reduced Risk of Dementia in Patients with Herpes Simplex Virus Infections-a Nationwide, Population-Based Cohort Study in Taiwan. Neurotherapeutics (2018)