第一型糖尿病患的新型免疫細胞

對免疫系統稍有了解的，大概都知道免疫 T 細胞(T cells)和 B 細胞(B cells)，兩者的產地不同。T 細胞由胸腺(thymus)生產，又分為兩種，殺手 T 細胞(CTLs; cytotoxic T cells)和 helper T cells)，主要是用來殺死外來物，例如病毒和細菌。B 細胞則是產於骨髓(bone marrow)和淋巴結(lymph nodes)，功能是記住外來物的樣子，然後在相同外來物再度入侵時，可以生產抗體抵禦。

不過最近研究發現，第一型糖尿病患(Type I diabetes, T1D)有種特別的免疫細胞，是 B cell 和 T cell 的混合體，同時表現 TCR (T-cell receptors)和 BCR (B-cell receptors)，例如大多數的 DE cells 會表現 IgD 和 IgM [註 1]。另外，他們也同時表現 B cell 和 T cell 獨有的基因，目前暫稱為 dual expresser (DE) cells。普通的健康個體也有 DE cells，但是 T1D 患者比較多。除此之外，他們的 BCR CDR3 帶有一段特別的 amino acid sequence，只有第一型糖尿病患者的 BCR 才有，健康個體的沒有。第一型糖尿病主要是因為 T cells 跑去殺死製造胰島素(insulin)的胰臟 β cells，使其無法生產胰島素。目前認為 T 細胞會殺死 β cells 是因為胰島素的一個氨基酸片段 B:9-23 (SHLVEALYLVCGERG) 被 HLA (human leukocyte antigen)呈現給惹 T cells [註 2]，使它誤以為胰島素是入侵者需要被消滅，而表現胰島素的 HLA 則是 HLA-DQ8，一種大量出現在第一型糖尿病患裡的 HLA。B:9-23 片段對普通的 HLA-DQ8 的 affinity 是很低的，但是 T1D 患者的 DQ8 binding pocket 裡和胰島素接觸的兩個氨基酸(A14, R22)如果突變為 A14E 和 R22E 的話，affinity 會增加百倍以上。

註 1：BCR 簡單來說就是黏在 B cells 表面的抗體，所以也同樣有三個辨識抗原的 CDRs (complementarity-determining regions)。抗體有五種 -- IgA, IgD, IgE, IgG & IgM，BCRs 則主要為 IgD 和 IgM。

註 2：HLA 屬於 Class II MHC (MHCII)，表現在 APC (antigen-presenting cells) 表面，有個 binding pocket 會結合抗原(antigen)，然後把它呈現給 T cells，告訴 T cells 這是入侵物，快去殺死它。



作者們認為第一型糖尿病的 T 細胞會攻擊 β cells 是因為這段特別的氨基酸片段 DE peptide 可能會和 HLA-DQ8 結合，進而引發 T cells 的攻擊，他們用電腦模擬的結果發現 DE peptide 和 HLA-DQ8 的結合力非常強，比胰島素的片段還大到上萬倍，因此很可能引發強大的 T 細胞反應。而實際實驗結果也顯示 DE peptide 的確會和 HLA-DQ8 結合，並且會刺激第一型糖尿病患的 T helper cells 產生免疫反應，指示 CTLs 去攻擊胰臟的 β cells。不過，雖然目前看來第一型糖尿病患的 DE peptide 是引發 CTLs 去攻擊生產胰島素的 β cells 的原因，但是胰島素在這中間扮演了什麼角色呢？如果 HLA-DQ8 結合的目標物是 DE peptide，為什麼 CTLs 攻擊的會是 β cells 呢？目前原因還不清楚，需要更多的研究。



Article:

The Scientist / Novel Type of Immune Cell Discovered in Type 1 Diabetes Patients


Paper:

R Ahmed et al, A Public BCR Present in a Unique Dual-Receptor-Expressing Lymphocyte from Type 1 Diabetes Patients Encodes a Potent T Cell Autoantigen. Cell (2019)


Book: B Cells and Antibodies, Molecular Biology of the Cell (4th ed.)