2015年7月12日 星期日

不喝酒也會有脂肪性肝炎

最近在《Science》有個專題是討論脂肪肝的,不是只有喝酒才會引起脂肪性肝炎,因為飲食而肥胖的人也會。1990 年代中期時,有位病人走進 UCSD 的醫學中心裡,幼兒肝病學家 Joel Lavine 的辦公室。這位病患被檢驗出肝臟受損嚴重,他有著致命性的肥胖,因為脂肪已經進入到細胞,壓迫到細胞核(nuclei)和其他東西,他的肝臟已經跟一個有酒癮的中年人的肝臟一樣,但是他只有八歲。


Figure:V. ALTOUNIAN/SCIENCE(圖解》脂肪肝發展過程:1. 健康肝臟;2. 脂肪開始堆積;3. 發展成 NASH,特徵是開始發炎;4. 細胞脹大;5. 有時候會產生疤痕)

NAFLD (非酒精性脂肪肝病)


非酒精性脂肪肝病分成兩種,一種是非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL),就是並非喝酒造成的脂肪肝,算是還滿常見的,通常肥胖者和糖尿病患者得到的風險較高,研究顯示大約有 75% 的肥胖者有 NAFLD,嚴重的話會演變成非酒精性脂肪性肝炎(NASH, nonalcohol steatohepatitis)。

NASH 在 1980 年代以前有幾十年的時間沒被確認,主要原因是因為醫生常把它和酒精性脂肪肝炎(ASH, alcoholic steatohepatitis)搞混,ASH 是因為重度飲酒而造成的肝臟脂肪堆積,雖然多脂肪肝病患否認他們有喝酒,但醫生認為他們都偷偷狂飲,University of Virginia 的肝病學家 Stephen Caldwell 說,那時候大家會認為「你一定是酒鬼才會有肝病」。接著在 1980 年的時候,Mayo Clinic 的病理學家 Jurgen Ludwig 和同事加了 NASH 的 N 來和形容並非因嗜酒而造成的脂肪性肝炎,接著不少兒童也被發現有 NASH,幫助解開此病與喝酒無關的疑竇,Lavine 道。

Lavine 知道這個小男孩得到的是非酒精性脂肪性肝炎,由於 NASH 會損毀肝臟,病患可能會需要肝臟移植,重則會死掉。雖然當 Lavine 還在波士頓兒童醫院(Boston Children's Hospital)工作時就碰過一些 NASH 病童,但他發現在 San Diego 患有此病的兒童很多,幾乎每個禮拜就會有一打疑似患有 NASH 的病童接受檢驗,而且多是西班牙裔。現在不只是在 San Diego,整個美國的人口都有這個狀況,因為現今高熱量的飲食和靜態的生活方式,美國有 20-30% 的非嗜酒人口有脂肪肝。不過這個疾病越來越普遍,像是印度偏鄉這種被認為不會有 NASH 的都有這個情況,「這已變成是各地嚴重的問題」,法國巴黎 Pitié-Salpêtrière Hospital 的肝病學家 Vlad Ratziu 如此說道。雖然這類肝臟脂肪的累積是良性的,但是有 30% 的人會發展成 NASH,而且有可能會變成肝臟衰竭、肝癌,甚至導致死亡,目前仍無藥可治,只能依靠換肝,它已變成是第二高需要肝臟移植的疾病(第一是 C 型肝炎),不過在此同時,有大量的藥廠對研發治療 NASH 的藥物有極大興趣,大約有超過二十種藥物在研發階段,Ratziu 預估在未來五年內至少會有一種療法獲得認可。

University of Texas Southwestern Medical Center 的分子生物學家 Jay Horton 說脂肪肝就是一種「卡路里過量的疾病」,當吃下去和燃燒掉的卡路里不平衡時,器官的功能就會產生轉換。血液中的脂肪酸(fatty acids)會先到肝臟,然後再被派送到身體的其他部位,肝臟本身保留的脂肪酸不多, University of Missouri 的營養生理學家 Elizabeth Parks 舉例說,一個身材標準的七十公斤男人會有大約十四公斤的脂肪,但其中只有 125g 會留在肝臟,而肝臟有很多方法可以送走脂肪。然而,在一些人身體裡,肝臟就像是一個三酸甘油脂(triglycerides)的儲藏槽,有時候會堆積到使得肝臟看起來就像一坨奶油,Lavine 說。除了飲食中的脂肪,學者們發現另外有兩個來源,一個是儲藏脂肪的細胞 adipocytes,會持續釋出脂肪酸,最後就會跑到肝臟,另一個就是肝臟本身也會生產脂肪,這三個來源合在一起變導致肝臟疾病。


Figure:V. ALTOUNIAN/SCIENCE(造成脂肪肝的原因)

Parks 和她的團隊去年在 Gastroenterology 發表了一篇論文,說明肝臟是會自己生產脂肪的,他們用放射物質標記自願者的食物,然後觀察脂肪酸是在哪裡生產的,結果發現有脂肪肝的人,他們的肝臟製造的脂肪酸量是健康的人的三倍。而代謝有問題的人,Indiana University 醫學院的肝病學家 Naga Chalasani 說胰島素抗性(insulin resistance)可能是造成肝臟脂肪堆積的關鍵因素。這種情況是發生在當細胞對胰島素沒有反應,通常是因為營養過剩,然後促進肝臟脂肪堆積。舉例來說,在正常情況下胰島素是讓脂肪細胞 adipocytes 停止釋出脂肪酸的,但在 Parks 和她的團隊在他們去年發表的研究中顯示,抗胰島素的脂肪細胞會不停地釋放脂肪酸到血液中。而肝臟通常都會把三酸甘油脂外送出去已排掉多餘的脂肪,但胰島素抗性反而會使肝臟生產更多三酸甘油脂,造成整個儲藏機轉崩潰。

大約有 25% 有脂肪肝的人會變成肝硬化(cirrhosis),而 NASH 患者跟良性脂肪肝相較之下有兩個特徵,一是發炎(inflammation)狀況比較嚴重,二是肝細胞(hepatocytes)會漲成兩倍大,這兩者都會導致肝纖維化(fibrosis),或造成含有大量膠原蛋白(collagen)的瘢痕組織(scar tissue),瘢痕的進展會漸漸擴散到整個肝臟,健康的細胞會越來越少,有時候會變成肝功能衰竭。肝硬化則有可能轉變成肝癌,雖然學著們至今還不知道其中的機制為何。UCSD 的肝病學家 Rohit Loomba 說,目前最大的疑惑是為什麼有三分之一脂肪肝的患者會變成 NASH,有些科學家認為是因為脂肪本身就對肝細胞有害,有些則認為是發炎和氧化壓力(oxidative)的關係。

目前醫生對 NASH 所能做的有限,頂多是建議要少吃多運動,如果病患的狀況嚴重,就可能考慮做肝臟移植,但以現況來說,Caldwell 表示,「救回病情很嚴重的患者的能力是有限的」。不過這個情形可能很快就會改善,因為很多生技公司和藥廠被大量的市場需求所吸引,估計每年有三百五十億的市場價值。目前嘗試中的藥物包括維他命 E、糖尿病藥物 pioglitazone,和一堆正在發展中的藥物,例如 aramchol(脂肪酸和膽汁合成物)和 cenicriviroc,都已進入 phase II 的階段。雖然如此,還是有許多需要克服的,Loomba 說目前所有測試中的藥物只能治癒不超過 50% 的 NASH 患者,而有的藥可能會有造成心血管疾病的副作用。


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最有效的方法可能是從生活習慣改變起,預防 NASH 的發生吧。

本文重點:少吃多運動,少吃多運動,少吃多運動!(很重要所以說三次)

PS. 本文偷懶只提了個原文的大概,完整原文請見下面連結。

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Article:

M. Leslie, Feature: How what we eat is destroying our livers. Science News (2015)